Skip to content

Autoodporność specyficzna względem narządu u myszy, których repertuar komórek T jest kształtowany przez pojedynczy antygenowy peptyd ad 7

2 miesiące ago

910 words

Jednakże, ponieważ brakuje ekspresji MHC klasy I i cząsteczki I-Ab MHC klasy II są zajęte przez E (52-68 w obu myszach H3 TKO i B2L TKO, jest prawdopodobne, że różnicowa wrażliwość tych linii na chorobę autoimmunologiczną jest przypisana do Selekcja repertuaru komórek T skierowana przez kompleks I-Ab-E2 52-68, który jest wyrażany w grasicy na różnych poziomach. Wzajemne chimery szpiku kostnego myszy H3 TKO i B2L TKO ujawniły, że komórki pochodzące od szpiku kostnego myszy H3 TKO mają krytyczne znaczenie dla rozwoju choroby. Podczas gdy ekspresja kompleksu I-AbAE2- 52-68 w obwodowych komórkach prezentujących antygen myszy H3 TKO była porównywalna lub nieco wyższa niż ta ekspresja u myszy TKO B2L, jego ekspresja na komórkach dendrytycznych odpowiedzialnych za indukcję tolerancji była znacznie niższe u myszy H3 TKO niż u myszy TKO B2L. Zgodnie z tym, dojrzały repertuar komórek T myszy H3 TKO, ale nie myszy B2O TKO, obejmował limfocyty T CD4 +, które były reaktywne wobec kompleksu I-AbAE2- 52-68. Wykazaliśmy również, że podawanie YAe hamuje manifestację choroby autoimmunologicznej bez eliminowania komórek prezentujących antygen. Podsumowując, wyniki te zdecydowanie sugerują, że niepełna selekcja negatywna kierowana przez niską ekspresję kompleksu I-Ab. E. 52-68 w grasicy i wynikającą. Nieszczelność. samoreaktywności na ten ligand selekcyjny biorą udział w rozwoju choroby. Na tym etapie nie jest jednak jasne, w jaki sposób aktywują się samo-reaktywne limfocyty T CD4 + na obwodzie, oraz w jaki sposób taka aktywacja prowadzi do specyficznej dla narządu choroby autoimmunologicznej u myszy H3 TKO. Może się zdarzyć, że aktywacja samoreaktywnych komórek T CD4 + jest wynikiem niezrównoważonej ekspresji kompleksu I-Ab AE2. 52-68 w grasicy i obwodzie w tej linii; to znaczy, ekstremalnie niska ekspresja na komórkach dendrytycznych grasicy i stosunkowo wysoka ekspresja na obwodowych komórkach prezentujących antygen. Ridgeway i in. donoszą, że tolerancja immunologiczna limfocytów T na kilka sampeptydów, niezależnie od swoistości narządowej, jest niewystarczająca u nieotyłych myszy z cukrzycą (NOD), modelu cukrzycy typu I i sugeruje, że można to przypisać selekcji negatywnej kierowanej przez I-Ag7 (20, 21). Bardziej przekonującym argumentem za włączeniem niepełnej selekcji negatywnej w choroby autoimmunologiczne specyficzne dla narządów był Kouskoff i wsp., Którzy wykazali, że transgeniczna linia myszy KRN, wyrażająca. TCR o reaktywności krzyżowej z I-Ag7, rozwinęła specyficzną dla stawów chorobę autoimmunologiczną, gdy skrzyżowała się z myszami wyrażającymi I-Ag7 (19). Nasze odkrycia z użyciem myszy H3 TKO, wraz z wynikami badań myszy NOD i KRN, podnoszą prawdopodobieństwo, że wiele spontanicznych specyficznych dla narządów chorób autoimmunologicznych jest sprowokowanych przez układową samoczynność komórek T. reaktywność, która jest generowana przez selekcję repertuarową komórek T, która jest kierowana przez związane z chorobą cząsteczki MHC w grasicy. Niniejsze badanie sugeruje, że selekcja repertuarowa komórek T skierowana przez niskopodrażliwą kompleksową cząsteczkę MHCa powoduje taką samoczynną ogólnoustrojową komórkę T. Podobna sytuacja może wystąpić w przypadku limfocytów T wybranych przez niestabilne kompleksy MHC-.-peptydowe. Biorąc pod uwagę te możliwości, warto zauważyć, że I-Ag7, który determinuje podatność na choroby autoimmunologiczne u myszy NOD i KRN, opisano jako słabe lub promiskuzyjne spoiwo peptydowe, które może nie mieć peptydów wiążących o wysokim powinowactwie (38, 39). . Wyniki myszy H3 TKO i KRN przypominają się nawzajem tym, że myszy, które mają ograniczoną różnorodność ligandów TCR lub TCR, spontanicznie rozwijają specyficzną dla narządu chorobę autoimmunologiczną w wyniku systemowej samoczynności komórek T CD4 +. Jednak procesy prowadzące do autoimmunizacji narządowej różnią się w tych dwóch modelach. Początek choroby w KRN jest ostry (19), podczas gdy myszy H3 TKO przyjmują przewlekły przebieg. Stwierdzono, że specyficzna dla stawów choroba autoimmunologiczna u myszy KRN wywołuje humoralną reakcję na wszechobecnie wyrażoną autoantygen, izomerazę glukozo-6-fosforanu (40, 41). Jednakże, surowica od myszy H3 TKO z zapaleniem nerwu obwodowego nie może wybarwiać odcinków nerwu kulszowego ani przenosić choroby (danych nie pokazano). Z drugiej strony, stwierdziliśmy, że kompleks I-AbEE2- 52-68 silnie ulega ekspresji na naczyniowym śródbłonku obwodowego układu nerwowego dotkniętych myszy. Ponieważ sekcje nerwu kulszowego z chimery H3aB2L wykazały przenikanie komórek bez ekspresji kompleksu I-Ab . E (52-68 na śródbłonku naczyniowym, wydaje się prawdopodobne, że taka ekspresja jest wynikiem zapalenia w pobliskiej tkance miąższowej, zamiast być przyczyna choroby. Niemniej jednak można sobie wyobrazić, że kompleks I-Ab . E . 52-68, ulegający ekspresji na naczyniowym śródbłonku, może brać udział w przejawianiu choroby, ułatwiając wejście samoreaktywnych komórek T CD4 + do tkanki i / lub indukując wydzielanie przez nie cytokin. Podsumowując, dostarczyliśmy nowatorski model myszy na specyficzne dla narządów choroby autoimmunologiczne, w których obwodowe tkanki nerwowe są specjalnie atakowane w wyniku systemowego samozaparcia. Nasze odkrycia sugerują, że poziom ekspresji kompleksów samo-peptydowych MHC . w grasicy, szczególnie w komórkach dendrytycznych grasicy, przyczynia się do podatności na specyficzną dla narządu chorobę autoimmunologiczną przez określenie wielkości i powinowactwa reaktywnego reaktywnego limfocytu komórek T. Podziękowania Podziękowania dla DB Murphy i M. Kimoto za zapewnienie hybrydomy komórek B, odpowiednio YAe i Y3P. Prace te zostały wsparte dotacjami Ministerstwa Edukacji, Kultury, Sportu, Nauki i Technologii w Japonii oraz Japońskiej Korporacji Naukowo-Technicznej. FootnotesTakamasa Oono i Yoshinori Fukui w równym stopniu przyczynili się do tej pracy.
[hasła pokrewne: sennik sutek, odżywki na mase mięśniową, kotlety mielone bez jajka ]
[patrz też: niedobór witaminy d u dorosłych objawy, leczenie kanałowe białystok, sennik sutek ]