Skip to content

Choroby kanału chlorkowego wynikające z upośledzonego transportu przeznabłonkowego lub funkcji pęcherzykowej ad 5

4 tygodnie ago

730 words

W tej drugiej grupie, ClC-3, -4 i -5 tworzą oddzielną gałąź homologii blisko spokrewnionych białek wykazujących 80% identyczności sekwencji. Większość wewnątrzkomórkowych organelli, na których znaleziono kanały CLC, zakwasza się przez pęcherzykowe H + -ATPazy. H + transport niewyważony przez równoległy Cl. prąd generowałby potencjał światła i ostatecznie zapobiegałby dalszemu zakwaszeniu. W związku z tym uważa się, że pęcherzykowe białka CLC ułatwiają zakwaszanie pęcherzyków (Figura 2A). Figura 2 Ogólna koncepcja zakwaszania pęcherzyków na przykładzie ClC-7. (A) Pęcherzyki szlaku endosomalnego i lizosomalnego są zakwaszane przez H + -ATPazy. Ich prąd jest neutralizowany przez Cl. kanały. Pod ich nieobecność zapobiega się wydajnemu pompowaniu protonów. (B) Model dla zakwaszenia lukami resorpcji w osteoklastach. H + -ATPazy i ClC-7 są traffickowane do granicy z potłuczeniem. błona osteoklastów. Zakwaszenie luki resorpcyjnej jest wymagane do rozpuszczenia mineralnej fazy kości, jak również enzymatycznej degradacji organicznej macierzy kostnej przez enzymy lizosomalne. Zależy to od obecności zarówno ClC-7, jak i H + -ATPazy w marszczonej granicy. ClC-5, endocytoza i choroba Denta W tej gałęzi najlepiej zrozumieć działanie ClC-5, ponieważ mutacje w jego genie powodują zaburzenie nerek, Choroba wg Denta (66). Ta rzadka choroba związana z chromosomem X charakteryzuje się niską białkomoczem o małej masie cząsteczkowej, do której w większości przypadków towarzyszy hiperkalciuria, kamica nerkowa, nefrokalcynoza i czasami niewydolność nerek (67). Związek pomiędzy funkcją kanału chlorkowego a złożoną patologią choroby został ustalony głównie za pomocą modeli myszy KO (68. 70). Nerka jest głównym miejscem ekspresji ClC-5, a następnie jelita (71, 72). ClC-5 jest najbardziej eksprymowany w kanaliku proksymalnym (PT) i interkalowanych komórkach przewodu zbiorczego, przy czym znacznie niższe poziomy występują również w innych segmentach, takich jak gruba odnoga wstępująca (68. 70). Chociaż funkcja ClC-5 w interkalowanych komórkach transportujących kwas nie jest jeszcze jasna, jego rola w PT została rozwiązana ze znacznym szczegółem. PT odpowiada za wychwyt endocytotyczny białek o małej masie cząsteczkowej, które przeszły filtr kłębuszkowy. Immunofluorescencja ujawniła obrys wybarwiony dla ClC-5 tuż poniżej granicy szczotek proksymalnych komórek rurkowych, które kolokalizowały z ATPazą typu V (68, 70). Badanie mikroskopowe z wykorzystaniem mikroskopu elektronowego potwierdziło jego obecność w tym regionie podwodnym wypełnionym pęcherzykami endocytotycznymi (68). Po analizie wychwytu wyznakowanego białka do proksymalnych komórek kanalików, ClC-5 kolokwi- zowano z materiałem endocytozowanym tylko we wczesnych punktach czasowych, argumentując za jego obecnością we wczesnych endosomach (68). Ta subkomórkowa lokalizacja ClC-5 wskazuje na udział we wczesnej endocytozie, co jest oczywiście zgodne z białkomoczem obserwowanym w chorobie Denta. Endosomy są zakwaszane przez ATPazę typu V, która potrzebuje strumienia przeciwjonowego do skutecznego działania (Figura 2A). W przeciwnym razie elektrochemiczny napływ protonów do pęcherzyka wkrótce wytworzyłby potencjał błonowy, który utrudniałby dalsze pompowanie protonów, a zatem zapobiegałby tworzeniu się dużego gradientu pH. Taki strumień przeciwjonów zasugerowano jako chlorek. Na podstawie tych danych zasugerowano, że ClC-5, ponieważ ułatwił zakwaszenie endosomu, był istotny dla endocytozy nerek (68). Hipoteza ta została w pełni potwierdzona przez modele myszy ClC-5 KO (68. 70). Eliminacja ClC-5 uwidoczniła białko o niskiej masie cząsteczkowej obserwowane u pacjentów. Utrata ClC-5 drastycznie zmniejszyła miejscową endocytozę w fazie płynnej i endocytozę, jak również odzyskanie apikalnych białek błonowych, w sposób autonomiczny dla komórki (73). Zakwaszenie in vitro korowych endosomów nerek otrzymanych ze zwierząt ClC-5 KO zostało znacznie zmniejszone, co silnie potwierdza postulowaną rolę ClC-5 w zakwaszaniu endosomów (73, 74). Kilka badań wykazało, że zakłócanie zakwaszenia endosomalnego upośledza endocytozę (75). Połączenie między tymi procesami może być zapewnione przez zależne od pH połączenie białek regulatorowych, takich jak Arf6 (76) z endosomami. Jednak ten aspekt nie został jeszcze w pełni rozwiązany, a inne regulatory endocytozy, takie jak GTPazy rab, okazały się niezmienione u myszy KC-5 KO (77). Ekspresję megaliny receptora endocytotycznego zmniejszono w sposób niezależny od komórki w komórkach PT bez ClC-5; sugeruje to wadę recyklingu megaliny na powierzchnię (73). Zostało to później potwierdzone w badaniu mikroskopowym elektronowym, które ujawniło także zmniejszenie korelacji receptora cubilin (77)
[patrz też: podkład match perfection, chomik syryjski ile żyje, niedobór witaminy d u dorosłych objawy ]
[hasła pokrewne: atopowe zapalenie skory zdjecia, podkład match perfection, pocałunek w policzek sennik ]