Skip to content

Choroby kanału chlorkowego wynikające z upośledzonego transportu przeznabłonkowego lub funkcji pęcherzykowej ad 6

2 tygodnie ago

704 words

Oczekuje się, że zmniejszenie tych receptorów endocytotycznych, które wykazują szeroką specyficzność substratową, doprowadzi do dalszego upośledzenia endocytozy za pośrednictwem receptora. Znaczenie megaliny można uzyskać na myszach z megaliną KO, których fenotyp nerek przypomina pod wieloma względami myszy ClC-5 KO (78). Hiperkalciuria i hiperhosphaturia: konsekwencja upośledzonej endocytozy. Prawdopodobnie najważniejszą funkcją proksymalnej endocytozy rurkowej jest konserwacja niezbędnych witamin, takich jak witamina D lub retinol (79), które są reabsorbowane w PT w procesie zależnym od megaliny wraz z ich odpowiednimi białkami wiążącymi. Podczas gdy białka wiążące, podobnie jak zdecydowana większość innych białek endocytozowych, ulegają degradacji w lizosomach, przyłączone witaminy są zawracane do krwi lub nawet przetwarzane do aktywnego hormonu w PT (witamina D). Rozerwanie ClC-5, podobnie jak megaliny (80, 81), doprowadziło do ogromnej utraty retinolu i witaminy D, a także ich białek wiążących, do moczu (73, 74). Zarówno pacjenci z chorobą Dent, jak i myszy KC ClC-5 tracą witaminę D i jej metabolity do moczu. Sytuacja jest jednak złożona ze względu na wpływ parathormonu na metabolizm witaminy D. Parathormon wzmaga wytwarzanie 1,25-dihydroksywitaminy D3 [1,25 (OH) 2-VitD3] w proksymalnych komórkach kanalikowych poprzez stymulację transkrypcji 1.-hydroksylazy, która przekształca nieaktywny prekursor 25 (OH) -VitD3 w aktywny hormon. Będąc hormonem małego peptydu, parathormon jest swobodnie filtrowany do moczu, z którego jest normalnie endocytowany przez proksymalne komórki kanalikowe w sposób zależny od megaliny (82). Zgodnie z przewidywaniami, stężenie parathormonu jest podwyższone w moczu myszy KC-5 KO (73) i pacjentów z chorobą Denta (83). Oznacza to, że rozerwanie ClC-5 powoduje wzrost stężenia parathormonu wzdłuż długości PT (73). W proksymalnych komórkach kanalików receptory parathormonów znajdują się nie tylko w błonie podstawnej, ale także w błonie szczytowej. Zwiększona stymulacja receptorów wierzchołkowych przez podwyższone stężenie parathormonu następnie stymuluje transkrypcję (3-hydroksylazy i powoduje zwiększenie stosunku surowicy 1,25 (OH) 2-VitD3 do 25 (OH) -VitD3 w KO (73). 74) (Figura 3A). To jednak niekoniecznie powoduje wzrost bezwzględnego stężenia aktywnego hormonu 1,25 (OH) 2-VitD3 w surowicy, ponieważ brak ClC-5 poważnie zmniejsza wychwyt prekursora 25 (OH) -VitD3 do proksymalnych komórek rurkowych. . Wydaje się, że równowaga pomiędzy tymi dwoma efektami może obrócić się w dowolnym kierunku, prawdopodobnie zależnie od czynników dietetycznych lub genetycznych. U większości pacjentów witamina D w surowicy jest nieznacznie zwiększona (67, 84), podczas gdy jest ona konsekwentnie zmniejszana w naszym modelu myszy KO (73). Oczekuje się, że podwyższone poziomy 1,25 (OH) 2-VitD3 będą stymulować wchłanianie wapnia przez jelita, które może być następnie wydalane w zwiększonych ilościach przez nerki, powodując hiperkalciurię. Jednakże, stosując model myszy ClC-5 KO, który wykazuje hiperkalciurię (85) i zwiększone poziomy surowicy 1,25 (OH) 2-VitD3, Silva i in. (86) sugerują, że hiperkalciuria ma raczej pochodzenie kośćca i nerki, a nie jest spowodowana zwiększoną absorpcją wapnia z jelit. Było to częściowo wsparte przez podwyższone markery obrotu kostnego myszy KO. Rysunek 3 Model wyjaśniający hiperkalciurię i hiperhosphaturię w chorobie Denta. (A) Zmiany w metabolizmie witaminy D. Parathormon (PTH) jest filtrowany do pierwotnego moczu, z którego jest normalnie oczyszczany za pośrednictwem endocytozy za pośrednictwem megaliny, a następnie degradacji. Upośledzona endocytoza spowodowana przerwaniem ClC-5 powoduje zwiększone stężenie PTH w świetle, co prowadzi do zwiększonej aktywacji receptorów PTH w świetle (PTH-R). Stymuluje to transkrypcję 1.-hydroksylazy (1 a-HYD) enzymu mitochondrialnego, która katalizuje konwersję prekursora witaminy D 25 (OH) -VitD3 do aktywnego metabolitu 1,25 (OH) 2-VitD3. Oczekuje się, że zwiększona aktywność enzymu doprowadzi do zwiększenia produkcji 1,25 (OH) 2-VitD3, co z kolei pośrednio spowoduje hiperkalciurię poprzez stymulację jelitowej reabsorpcji Ca2 +. Jednak 25 (OH) -VitD3 (związany z jego wiążącym białkiem DBP) jest wychwytywany głównie przez endocytozę zależną od megaliny i ClC-5. Zatem defekt endocytozy w chorobie Dent prowadzi do zmniejszonej dostępności substratu dla (3-HYD. Tak więc istnieje delikatna równowaga między aktywacją enzymu a niedoborem prekursora, który może zwrócić się w kierunku zmniejszenia, jak również zwiększonej produkcji 1,25 (OH) 2-VitD3. Co więcej, aktywny hormon jest również tracony w moczu
[przypisy: odżywki na mase mięśniową, jak bezpiecznie spędzić wakacje, młody jęczmień green ways ]
[hasła pokrewne: fitomed krem nawilżający tradycyjny, przepisy w diecie dukana, fit med salon ]