Skip to content

Choroby kanału chlorkowego wynikające z upośledzonego transportu przeznabłonkowego lub funkcji pęcherzykowej ad 7

2 miesiące ago

909 words

Może to wyjaśniać zmienność hiperkalciurii obserwowaną u pacjentów z chorobą Dentyny, jak również w modelach myszy ClC-5 KO. (B) Mechanizm powodujący fosfaturię. Miejscowy bidotransporter NaPi-2a jest regulowany przez PTH, co powoduje jego endocytozę i degradację. Zwiększona stymulacja wierzchołkowych receptorów PTH spowodowana zwiększonym stężeniem PTH w świetle wywołanym upośledzoną endocytozą PTH w nieobecności ClC-5 prowadzi do mniejszej ilości NaPi-2a w błonie szczytowej, co powoduje utratę fosforanu w moczu. Hiperhosphaturia występująca w chorobie Downa wydaje się również wtórnym efektem zwiększonego stężenia parathormonu w moczu (Rycina 3B). Reabsorpcja fosforanu w PT następuje głównie poprzez NaPi-2a. Ten kotransporter Na + jest obniżony przez parathormon poprzez endocytozę i degradację lizosomalną (87). Zgodnie z oczekiwaniami ze zwiększenia ilości parathormonu w jamie opłucnej, ilość NaPi-2a była zmniejszona u myszy KC-5 KO, a białko znajdowało się głównie w pęcherzykach wewnątrzkomórkowych (73). To w pełni tłumaczy obserwowaną hiperhosphaturię pod względem pierwotnej wady endocytozy parathormonu. Wiadomo, że ponad 30 różnych ludzkich mutacji w ClC-5 powoduje chorobę Dentyna. Podczas badania w ekspresji heterologicznej większość z nich redukuje lub znosi prądy ClC-5 (66, 88. 90). Ostatnio zasugerowano, że choroba Denty może być genetycznie heterogenna (91), a OCRL1 został zidentyfikowany jako drugi gen, który jest mutowany u niektórych pacjentów z chorobą Downa (92). Ten gen koduje 4,5-bisfosforan fosfatydyloinozytolu (PIP2) -5-fosfatazy, o której wiadomo, że jest zmutowany w zespole Lowe z zespołem wielosystemowym. To stwierdzenie jest zgodne z rolą metabolitów fosfatydyloinozytolu w handlu endocytotycznym. ClC-3: zakłócenie prowadzi do neurodegeneracji Dotychczas nie doniesiono o żadnej chorobie ludzkiej z mutacjami w ClC-3, ale u myszy zakłócenie tego kanału prowadzi do ciężkiej neurodegeneracji z dramatyczną utratą hipokampa i siatkówki (93). . ClC-3 znajduje się na pęcherzykach synaptycznych i endosomach (93). Jego zakłócenie upośledza zakwaszenie tych przedziałów (93. 95). ClC-7: rola w osteopetrosis Model myszy KO doprowadził do odkrycia, że inny pęcherzykowaty Cl. kanał, ClC-7, jest zmutowany w osteopetrozie u ludzi (96). ClC-7 wykazuje bardzo szeroki rozkład w tkankach i ulega ekspresji w późnych endosomach i lizosomach. Jego rozerwanie u myszy doprowadziło do ciężko chorych zwierząt, które zmarły około 6 tygodni po urodzeniu i wykazywały typowe cechy osteopetrozy, a także gwałtownie postępujące zwyrodnienie siatkówki (96). Myszy KC-7 KO wykazują również neurodegenerację w OUN (97). Zgodnie z lizosomalną lokalizacją ClC-7, wykazuje cechy typowe dla chorób spichrzania lizosomalnego. Mikroskopia elektronowa ujawniła materiał do przechowywania przypominający neuronalną lipofuscyozę ceroidową. Co ciekawe, materiał do przechowywania był również obserwowany w PT, gdzie obrót białek jest wysoki (97). Nieprawidłowości szkieletowe obejmowały utratę wnęk szpiku kostnego, które zamiast tego były wypełnione materiałem kostnym, jak również brak zębów do wybuchu. ClC-7 ulega silnej ekspresji w osteoklastach (96), komórkach zaangażowanych w degradację kości. Lokalizuje się w splątanej granicy z wydzielaniem kwasu, która jest utworzona przez insercję egzocytotyczną pęcherzyków zawierających H + -ATPazę o późnym pochodzeniu endosomalnym / lizosomalnym. Sugerowano, że ClC-7 jest współtworzony z H + -ATPazą do tej błony i służy, podobnie jak ClC-5 w endosomach, jako bocznik do zakwaszania luki resorpcyjnej (Figura 2B). To zakwaszenie jest kluczowe dla chemicznego rozpuszczania nieorganicznego materiału kostnego, a także dla aktywności kokosowych enzymów lizosomalnych, które rozkładają organiczną macierz kostną. W układzie hodowlanym osteoklasty ClC-7 KO nadal przyczepiały się do kości słoniowej, ale nie zakwaszały luki resorpcyjnej i nie były zdolne do degradacji surogatu kości (96). Patologia myszy sugerowała, że ClC-7 może również leżeć u podstaw recesywnej złośliwej infekcyjnej ludzkiej osteopetrozy, a mutacje ClC-7 zostały zidentyfikowane u takich pacjentów (96). Obecnie wiadomo, że około 30 ludzkich mutacji ClC-7 powoduje ludzką osteopetrozę. Co ciekawe, obejmuje to mutacje stwierdzone w autosomalnej dominującej osteopetrozy typu Albersa-Schönberga (98). Mutacje te są obecne w stanie heterozygotycznym i prawdopodobnie wywierają dominujący negatywny wpływ na koekspresyjny produkt normalnego allelu. Sytuacja jest więc podobna do stwierdzeń dotyczących chlorku mięśnia szkieletowego ClC-1, w którym mutacje mogą powodować recesywną lub dominującą miotonię (99, 100) Ze względu na dimeryczną strukturę kanałów CLC, około 25% normalnej funkcji kanału powinno być pozostawione na 1: koekspresji dominujących-negatywnych i WT alleli. W związku z tym, osteopetroza w chorobie Albersa-Schönberga jest mniej dotkliwa, potrzebuje kilku lat do dziesięcioleci do rozwinięcia się i zwykle nie jest związana ze ślepotą. Wnioski Nasze rozumienie fizjologicznych funkcji kanałów chlorkowych zostało znacznie udoskonalone za pomocą modeli myszy i chorób ludzkich. Powstałe patologie dały również nowy wgląd w pęcherzykowe kanały chlorkowe, których rozbicie powodowało patologie tak różne, jak białkomocz i osteopetroza. To ostatecznie umieszcza kanały pęcherzykowe, które otrzymały znacznie mniej uwagi niż kanały błony komórkowej, w świetle reflektorów. Uwaga dodana w dowodzie. Pokazano ostatnio, że ClC-4 i ClC-5 są raczej antygenowymi cząsteczkami Cl / H + niż kanałami (101, 102). To najprawdopodobniej dotyczy również wysoce homologicznych ClC-3. Taka aktywność wymiany jest również zgodna z ich rolą w zakwaszaniu pęcherzyków. Przypisy Niestandardowe skróty: CFTR, transduktorowy regulator przewodności mukowiscydozy; [Cl.], Cl. stężenie; [C1.] I, wewnątrzkomórkowe [Cl.]; DRA, obniżony w gruczolaku; 1,25 (OH) 2-VitD3, 1,25-dihydroksywitamina D3; PT, kanalik proksymalny. Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów.
[patrz też: fitmed, portius krosno godziny otwarcia, chomik syryjski ile żyje ]
[hasła pokrewne: fitmed, fit med, chomik syryjski ile żyje ]