Skip to content

Choroby kanału chlorkowego wynikające z upośledzonego transportu przeznabłonkowego lub funkcji pęcherzykowej ad

2 tygodnie ago

721 words

Ostatnie dane wskazują, że CFTR może bezpośrednio aktywować wymieniacze anionowe Slc26a3 (DRA, obniżone w gruczolaku) i Slc26a6 (PAT-1) (9). Niektóre mutacje CFTR zidentyfikowane u pacjentów mogą upośledzać Cl. / HCO3. wymieniają aktywność tych transporterów (9), a zatem mogą powodować zmniejszenie trzustkowego HCO3. wydzielanie, które często obserwuje się w mukowiscydozie. Rola CFTR w fizjologii płuc jest złożona, a patologia mukowiscydozy płuc nie jest reprodukowana w modelach mysich. Natomiast rola CFTR w Clonic w okrężnicy. wydzielanie jest dobrze zrozumiałe (Figura 1B). W okrężnicy ekspresja CFTR wydaje się być ograniczona do krypt (10), które są miejscem Cl. wydzielanie (11). Podobnie jak w innych nabłonkach i zgodnie z funkcją sekrecyjną, CFTR jest obecny w apikalnej błonie komórek krypt. Otwarcie CFTR Cl. kanały, które są wywołane wzrostem cAMP, prowadzą do biernego wypływu Cl. ponieważ [Cl] i jest podwyższony powyżej równowagi przez aktywność kotransporterów podstawno-bocznych NKCC1 NaK2Cl. Jony K +, które są pobierane razem z Cl. w procesie sprzężonym stechiometrycznie należy poddać recyklingowi przez boczno-boczne kanały K +, które są najprawdopodobniej heteromerami podjednostek KCNQ1 i KCNE3 (12), które są koeksprymowane w komórkach krypt (12, 13). Zgodnie z przewidywaniami tego modelu (Figura 1B), zaburzenie CFTR w mukowiscydozie zaburza okrężnicę Cl. i wydzielanie płynu. Powoduje to gruby kał (mekonium ileus) w podgrupie niemowląt cierpiących na mukowiscydozę. Podobne problemy jelitowe są głównym fenotypem obserwowanym w modelach myszy CFTR (14). Odwrotnie, niedostatecznie silna aktywacja CFTR przez drastyczny wzrost cAMP, który jest wywołany przez toksynę cholery, prowadzi do ciężkiej biegunki, która może być złagodzona w modelach zwierzęcych przez blokowanie podstawno-przewodowej przewodności K + (12, 15). CFTR i ClC-2: brak synergizmu Fenotyp mukowiscydozy może być modulowany przez tło genetyczne zarówno u ludzi (16, 17), jak i u myszy (18, 19). Spowodowało to spekulacje, że inne Cl. kanały, które są koeksprymowane w tych samych membranach szczytowych, co CFTR, może częściowo zrekompensować jego utratę. Oprócz domniemanej Ca2 + aktywowanej Cl. kanały (18, 20), powszechnie wyrażane ClC-2 Cl. kanał był szeroko spekulowany do odgrywania takiej roli (21. 23). Jednak myszy, u których zarówno CFTR jak i ClC-2 zostały przerwane, przeżyły nieco lepiej niż myszy z CFO KO i nie wykazywały patologii płuc ani trzustki (24). Zamiast tego wykazali nałożenie fenotypu jelitowego myszy CFTR KO (14) z degeneracją siatkówki i jąder obserwowaną u myszy ClC-2 KO (25). Uważa się, że fenotyp zwyrodnieniowy u myszy ClC-2 KO jest spowodowany wadliwym Cl. recykling dla Cl. / HCO3. Wymienniki, które mogą być potrzebne do regulacji pH w wąskich zarodkach zewnątrzkomórkowych tych tkanek, które w dużym stopniu zależą od transportu mleczanu (25). Poprawione przeżycie myszy z podwójnym KO nad CFTR KO (24) można wyjaśnić zwiększonym Cl. wydzielanie (lub mniejsze wchłanianie Cl) w okrężnicy ClC-2 KO, kompatybilne z podstawno-bocznym zamiast wierzchołkowej lokalizacji ClC-2 (24) (Figura 1A). Stwierdzono, że ClC-2 jest zmiennie obecny w błonie szczytowej (26, 27) lub boczno-bocznej (28, 29) błony płucnej i nabłonka jelitowego. W kontrolowanej przez KO immunocytochemii ClC-2 jest wykrywalny wyłącznie w błonach boczno-powierzchniowych nabłonka mysiego, co sugeruje, że może on uczestniczyć w Cl. wchłanianie. Nie ulega znaczącej ekspresji w głębszych miejscach krypt, gdzie wyrażany jest CFTR (10). Te odkrycia, a w szczególności myszy CFK / ClC-2 podwójnie-KO (24), powinny położyć kres spekulacjom, że aktywacja ClC-2 może polepszyć fenotyp włóknienia torbielowatego. Zarówno ClC-2 (30), jak i CFTR (31) są również wyrażane w nerkach, ale ich wzór ekspresji wewnątrznerkowej jest słabo zdefiniowany. Nie opisano fenotypu nerek dla myszy ClC-2 KO (25). Nie ma również jawnej patologii nerek w mukowiscydozie (32), chociaż CFTR może wchodzić w interakcje z kanałami ROMK (Kir1.1) K + i zmieniać ich wrażliwość na leki (33, 34) i zasugerowano, aby regulować także ENaC w nerce ( 35). ClC-K / barttin: boczno-boczne kanały chlorkowe w nerkach i nabłonku ucha wewnętrznego Znaczenie Cl. kanały ClC-Ka / barttin (ClC-K1 / barttin u gryzoni) i ClC-Kb / barttin (ClC-K2 / barttin u gryzoni) dla nerki, dla kontrastu, są oczywiste z ich mutacji w ludzkiej chorobie genetycznej (36. 38). ) i z modelu myszy (39). Ludzkie mutacje powodujące utratę funkcji w ClC-Kb prowadzą do ciężkiej utraty soli nerkowej w zespole Barttera typu III (36), podczas gdy rozerwanie ClC-K1 u myszy powoduje defekt w stężeniu moczu (39)
[podobne: jak bezpiecznie spędzić wakacje, przepisy w diecie dukana, fit med ]
[patrz też: sennik pocałunek w policzek, zapalenie woreczka łzowego, pomidory suszone przepis ]