Skip to content

Choroby kanału chlorkowego wynikające z upośledzonego transportu przeznabłonkowego lub funkcji pęcherzykowej cd

2 miesiące ago

772 words

Ludzkie mutacje we wspólnym akcesorium. podjednostka bartinowa prowadzi do zespołu Barttera typu IV, który łączy w sobie ciężką utratę soli nerkowej z wrodzoną głuchotą (40). Podobnie jak ClC-2, ClC-Ka i ClC-Kb są członkami rodziny CLC Cl. kanały (41). W swojej pierwotnej strukturze są w 90% identyczne. Ich geny są oddzielone zaledwie paroma kilobazami DNA, co wskazuje na powielanie się nowych genów. Oba białka ulegają ekspresji w nerkach i uchu wewnętrznym, co ujawniono w immunocytochemii (42, 43) i transgenicznej ekspresji genu reporterowego kierowanego przez promotor ClC-Kb (44, 45). To pokazało, że ClC-Ka ulega ekspresji w cienkiej kończynie pętli Henle a nefronu, podczas gdy ClC-Kb występuje w grubej wstępującej odnodze pętli Henle a i w kanalikach dystalnych zwojowych, jak również w transportowanych kwasowo interkalowanych komórkach przewód zbiorczy. Również w uchu wewnętrznym ClC-Ka i ClC-Kb ulegają ekspresji w komórkach nabłonka. Znajdują się one w marginalnych komórkach naczyń krwionośnych i ciemnych komórkach narządu przedsionkowego, które prawdopodobnie koeksprymują te izoformy. Wysoki stopień identyczności aminokwasów między ClC-Ka i ClC-Kb utrudnia wytwarzanie przeciwciał specyficznych względem izoform, co powoduje niepewność, czy na przykład gruba wstępująca kończyna, czy interkalowane komórki eksprymują obie izoformy. Wyjątkowa ekspresja ClC-K1 w cienkiej kończynie pętli Henle a w nerce została jednak potwierdzona przez brak barwienia w tym segmencie myszy ClC-K1 KO (39). Immunocytochemia sugeruje, że ClC-K1 i ClC-K2 ulegają ekspresji w boczno-bocznych błonach nerek (42, 43) i ślimakowych (37) nabłonkach. Jedynym wyjątkiem może być cienka kończyna pętli Henle a, gdzie stwierdzono, że ClC-K1 występuje zarówno w błonie szczytowej, jak i boczno-bocznej w grupie (42), ale stwierdzono ją jedynie w błonach boczno-bocznych (43). . podjednostkę barttin kolokalizowano za pomocą ClC-K w każdej badanej tkance, np. w grubej kończynie wstępującej, w kanale dystalnym zwojowym kanalikiem i interkalowanymi komórkami nerki, jak również w nabłonku ucha wewnętrznego (37). Jak dotąd nie zidentyfikowano żadnej komórki ani tkanki, która eksprymuje bart- tynę bez białka ClC-K lub na odwrót. Barttin, raczej małe białko z 2 przewidywanymi domenami transbłonowymi (40), jest niezbędne do funkcjonalnej ekspresji prądów ClC-K (37). Jedynym i enigmatycznym wyjątkiem wydaje się szczur ClC-K1, który daje prądy błonowe plazmy również bez bartin (46, 47). Koekspresja ClC-K1 z barttyną jednak silnie zwiększała prądy (37) i zmniejszała ich wrażliwość na zewnątrzkomórkowy Ca2 + (48). Barttin jest niezbędny do transportu ClC-K. podjednostki do błony plazmatycznej; to łatwo tłumaczy stymulację prądów obserwowanych w koekspresji (37). C-koniec barttyny w cytoplazmie zawiera motyw (PPYVRL), który jest potencjalnym miejscem (PPY) do wiązania ligaz ubikwityny z domeną WW, lub który może służyć jako sygnał endocytozy oparty na tyrozynie (YVRL). Rzeczywiście, mutacja tyrozyny doprowadziła do dwukrotnego zwiększenia powierzchniowej ekspresji i prądów (37). Jest to zgodne z każdą z hipotez, ponieważ ubikwitynacja zależna od PY może służyć jako sygnał dla endocytozy, jak opisano dla nabłonkowego kanału Na + ENaC (49, 50) lub ClC-5 (51). Doniesiono, że ligaza ubikwityna Nedd4-2 może pośredniczyć w tym działaniu (52). Jednakże, w przeciwieństwie do wyników dla ClC-5 (51) i ENaC (50), ekspresja nieaktywnych postaci domeny WW. Zawierającej ligazę ubikwityny nie zwiększyła prądów ClC-K / barttyny (52). Biorąc pod uwagę słabą sekwencję konsensusową motywu PY barttyny do wiązania w domenach WW, zgłaszane interakcje z Nedd4 należy traktować z ostrożnością. ClC-K / bartin w reabsorpcji soli. Patologię zespołu Barttera można łatwo zrozumieć za pomocą modelu transportu dla grubej kończyny wstępującej (ryc. 1D), segmentu nefronowego wchłaniającego duże ilości NaCl. Napędzany gradientem Na +, który jest wytwarzany przez bazolasadowy Na, K-ATPazę, apikalny kotransporter NaK2Cl NKCC2 transportuje Cl. i K + do cytoplazmy. To podnosi [C1.] I ponad jego równowagę elektrochemiczną, umożliwiając jego dyfuzyjne, pasywne wyjście przez podstawno-boczny ClC-Kb / barttynę Cl. kanały. Jony Na + są transportowane przez membranę podstawno-boczną za pośrednictwem ATPazy, podczas gdy K + jest zawracany przez membranę wierzchołkową przez kanały ROMK (Kir1.1) K +. Model ten jest wspaniale wspierany przez dowody genetyczne: mutacje w NKCC2 leżą u podstaw syndromu Barttera I (53); w ROMK, Bartter II (54); w ClC-Kb, Bartter III (36); i wreszcie, w barttin, Bartter IV (40). ClC-K / barttin w wydzielinie ucha wewnętrznego K +. Pouczające jest porównanie modelu transportu kończyn dolnych z rutynowym wstępowaniem (ryc. 1D) z linią komórek marginalnych łusek ślimakowych (ryc. 1C)
[hasła pokrewne: zapalenie woreczka łzowego, młody jęczmień green ways, kotlety mielone bez jajka ]
[hasła pokrewne: poliploidalność, młody jęczmień green ways, niedobór witaminy d u dorosłych objawy ]