Skip to content

Dowód, że białko-5 wiążące IGF działa jako czynnik wzrostu ad 7

3 miesiące ago

955 words

W przeciwieństwie do IGFBP-5, ogólnoustrojowe podawanie IGFBP-4 zwiększa parametry tworzenia kości przez mechanizm zależny od IGF (30). Zgodnie z stymulującym działaniem IGFBP-5 na parametry tworzenia kości u myszy, stwierdzono, że (a) poziomy IGFBP-5 w surowicy wykazują istotną dodatnią korelację ze wskaźnikami tworzenia się kości i gęstością kości w badaniach klinicznych; oraz (b) hormon wzrostu, jeden z głównych hormonów anabolicznych kości, jest głównym dodatnim regulatorem wytwarzania IGFBP-5 (37). W niniejszym badaniu dostarczamy nowych dowodów in vitro i in vivo potwierdzających wniosek, że IGFBP-5 może działać jako czynnik wzrostu, który działa częściowo poprzez mechanizm niezależny od IGF. In vitro fizjologicznie istotne stężenia IGFBP-5 dodane do hodowli wolnych komórek surowicy mysich komórek osteoblastowych pochodzących od IGF-I KO i myszy typu dzikiego znacznie zwiększyły proliferację i aktywność ALP, marker różnicowania osteoblastów. In vivo, pojedyncze miejscowe podanie IGFBP-5 do zewnętrznego okostnej kości ciemieniowej spowodowało wzrost poziomu kostnego kości markerów tworzenia kości ALP i osteokalcyny w IGF-I KO i myszy typu dzikiego. Przy najniższej badanej dawce IGFBP-5 zwiększał parametry tworzenia kości, chociaż równomolowa dawka IGF-I nie stymulowała znacząco parametrów tworzenia kości. IGFBP-5 i IGF-I były równoważne w wyższych dawkach. Zarówno in vitro, jak i in vivo, podawanie IGFBP-5 powodowało wzrost parametrów tworzenia kości w IGF-I KO i komórkach lub kościach typu dzikiego o wielkości porównywalnej z dawką równomolową IGF-I. Odkrycie niezależnych od IGF aktywności IGFBP dodało kolejną warstwę złożoności do osi IGF (10, 11, 13). Gromadzący się materiał dowodowy ujawnił, że IGFBP-3 ma ważne niezależne od IGF działanie in vitro na stymulację wzrostu wielu typów komórek (38, 39). Ponadto, badania in vitro w naszym laboratorium i innych wykazały, że IGFBP-5 wywiera działanie na osteoblasty i osteoklasty niezależne od IGF (7, 24, 40). W tym badaniu stwierdziliśmy, że traktowanie IGFBP-5 osteoblastów pochodzących od myszy z IGO-I KO stymulowało aktywność specyficzną wobec proliferacji i fosfatazy alkalicznej. Ponadto, IGFBP-5 stymulował proliferację osteoblastów pochodzących od myszy KO IGF-I w obecności IGFBP-4, który jest silnym inhibitorem działań IGF w osteoblastach. Ponieważ te komórki nie zawierały funkcjonalnego genu IGF-I, nie wytwarzały mierzalnych poziomów IGF-II i były traktowane w warunkach bez surowicy, wyniki dostarczają pierwszych bezpośrednich dowodów na naszą wiedzę, że IGFBP-5 może działać jako wzrost czynnik przez stymulowanie osteoblastów przy braku IGF. Badanie to dostarcza również pierwszych dowodów in vivo na niezależne od IGF działania IGFBP-5 w celu zwiększenia tworzenia kości. Nasze odkrycia, że IGFBP-5 ma działania niezależne od IGF, zarówno in vitro, jak i in vivo, silnie wspiera naszą hipotezę, że IGFBP-5 działa jako czynnik wzrostu. Wpływ IGFBP-5 na zwiększenie parametrów tworzenia kości u myszy z KO IGF-I był porównywalny do wpływu IGF-I. Ponadto, ten efekt był specyficzny dla IGFBP-5, ponieważ miejscowe podawanie IGFBP-4 w identycznych warunkach nie wpływało na tworzenie kości u myszy typu dzikiego lub myszy z KO IGF-I. Lokalne podawanie IGFBP-4, ale nie IGFBP-5, hamowało wpływ podawania IGF-I w celu zwiększenia parametrów tworzenia kości. Ponieważ dorosła surowica myszy zawiera i dorosłe mysie osteoblasty nie wytwarzają wykrywalnego IGF-II, nasze dane in vitro i in vivo z myszami z KO IGF-I dostarczają bezpośredniego dowodu, że IGFBP-5 może działać jako czynnik wzrostu, który stymuluje swoje działania po części za pośrednictwem Mechanizm niezależny od IGF. Mechanizm, dzięki któremu IGFBP-5 może wywierać wpływ na osteoblasty jako czynnik wzrostu, można spekulować jedynie w chwili obecnej. Pod tym względem, my i inni wykazaliśmy, że osteoblasty zawierają domniemane receptory dla IGFBP-5 (7, 24). Badania Andressa (24) wskazują, że przypuszczalny receptor IGFBP-5 może działać jako kinaza serynowa, ponieważ fosforylacja reszt seryny w receptorze IGFBP-5 420-kDa jest stymulowana przez nietknięty IGFBP-5, IGFBP-5 (1. 169) i IGFBP-5 (201-281), ale nie przez IGF-I lub TGF-a. Ponadto ekspresja MTS-I, białka wiążącego wapń, była regulowana przez IGFBP-5, ale nie przez IGF-I lub TGF-a, co sugeruje, że domniemany receptor IGFBP-5 jest funkcjonalnie inny niż IGF-I. receptor (41). Innym mechanizmem, za pomocą którego IGFBP-5 może wywierać działanie niezależne od IGF jest transkrypcyjna aktywacja genów przez IGFBP-5 transportowany do jądra za pośrednictwem jego sygnału lokalizacji jądrowej. Pod tym względem IGFBP-5 zawiera sekwencję lokalizacji jądrowej, a ostatnie badania wykazują dowody na wychwyt nuklearny fluorescencyjnie wyznakowanego IGFBP-5 w komórkach ludzkiego raka sutka T47D (25). Konieczne są dalsze badania w celu oceny zaangażowania przypuszczalnej sekwencji receptora IGFBP-5 i / lub lokalizacji jądrowej w IGFBP-5 w pośredniczeniu w działaniu niezależnego od IGF czynnika wzrostu na osteoblasty. Podsumowując, nasze wyniki in vitro i in vivo dotyczące działania IGFBP-5 dostarczają nowych dowodów na to, że IGFBP-5 może funkcjonować jako czynnik wzrostu niezależnie od IGF. Dalsze długoterminowe badania nad wpływem IGFBP-5 na histomorfometrię kości i gęstość kości są niezbędne do potwierdzenia stymulującego wpływu IGFBP-5 na parametry tworzenia kości u myszy. Potrzebne są również przyszłe badania w celu oceny mechanizmu molekularnego, za pomocą którego IGFBP-5 wywiera niezależny od IGF wpływ na osteoblasty. Podziękowania Potwierdzamy pomoc techniczną zapewnioną przez Daniela Brucha, Rongqing Guo, Matthew Husovsky ego i Joe Rung-Aroon. Praca ta była wspierana przez fundusze z NIH (AR31062 i AR07543), Veterans Administration i Loma Linda University. Dziękujemy Argiris Efstratiadis za dostarczenie nam par hodowlanych myszy z nokautem IGF-I do naszych badań nad wpływem IGFBP-5 na tworzenie kości.
[więcej w: odżywki na mase mięśniową, portius krosno godziny otwarcia, fit med ]
[podobne: leczenie kanałowe białystok, sennik sutek, dieta dukana przepisy faza 1 ]