Skip to content

EGF wzmacnia zastępowanie interneuronów prążkowia wyrażających parwalbuminę po niedokrwieniu ad 7

4 tygodnie ago

852 words

Mimo to, specyficzna rola parwalbuminy w funkcji neuronów jest nadal niejasna. U chomika mutanta dt (sz), jednak model genetyczny typu napadowej dystonii, selektywnie zmniejszano liczbę neuronów PV + GABAergicznych, a podawanie agonisty GABA (A), agonisty muscimolu, poprawiało zespół dystoniczny, wspierając znaczenie prążkowia. GABAergiczne PV + interneurony w kontroli funkcji motorycznej (46). Podobnie analiza immunohistochemiczna sugeruje, że zwyrodnienie PV + interneuronów jest zaangażowane w patofizjologię choroby Huntingtona (47, 48). W udarze ratowanie komórek PV + prążkowia przez BDNF częściowo przywraca deficyty czynnościowe (13). Wyniki te sugerują, że regeneracja interneuronów PV + może pomóc w odzyskaniu funkcji po urazie i powinna być częścią strategii naprawy prążkowia wraz z wymianą neuronalną innych typów interneuronów i neuronów projekcyjnych. Nieoczekiwanie, różnicowanie neuronów po podaniu EGF było ograniczone do neuronów PV +. Nowo urodzone neurony nie dojrzewają do interneuronów wytwarzających SS +, a nawet neuronów projekcyjnych DARPP-32 +, co stanowi około 95% populacji neuronów prążkowia (14). Wynik ten sugeruje, że EGF sprzyja ekspresji określonych fenotypów podczas różnicowania dorosłych progenitorów prążkowia. Brak neuronów DARPP-32 + w prążkowiu niedokrwiennym po traktowaniu EGF kontrastuje jednak z różnicowaniem in vitro komórek progenitorowych za pośrednictwem EGF do neuronów projekcyjnych (4, 5) i dojrzewaniem 42% nowo urodzonych neuronów do DARPP-32 + rzut w niedokrwiennym prążkowiu szczura przy braku leczenia EGF (16). Przyczyna tych różnic jest wciąż niejasna. Jest możliwe, że w niedokrwionym mózgu, EGF specyficznie promuje dojrzewanie i różnicowanie neuronów PV +, jednocześnie prawdopodobnie hamując dojrzewanie i różnicowanie neuronów DARPP-32 +. W przypadku braku leczenia EGF nasz protokół podawania BrdU ograniczał wykrywanie komórek BrdU + po niedokrwieniu do tylko około 1000 komórek (Tabela 1), a tylko te trzy do ośmiu wyrażały dojrzały fenotyp neuronu (NeuN +). Stąd nie można było zidentyfikować fenotypu tych nieczę- stych komórek BrdU-NeuN-dodatnich przy braku leczenia EGF. Brak neuronów DARPP-32 + po traktowaniu EGF może być również spowodowany różnicami gatunkowymi lub nasileniem niedokrwienia (2 h wobec 20 min). Konieczne będą dodatkowe badania w celu wyjaśnienia tej kwestii i ustalenia, czy nowo urodzone komórki PV + są również GABAergiczne. Uraz niedokrwienny dostarcza ważnych sygnałów, które pobudzają migrację komórek i różnicowanie, ponieważ infuzja EGF nie zwiększyła neurogenezy w normalnym prążkowiu myszy (Figura 4, Tabela 1). Podobnie podawanie samego EGF lub FGF-2 nie zwiększało neurogenezy uszkodzonego rdzenia kręgowego (49). W przeciwieństwie do tego infuzja EGF i FGF-2 promuje regenerację neuronów w niedokrwiennym hipokampie, regionie, w którym endogenna neurogeneza występuje w nieobecności uszkodzenia (20). W niniejszym badaniu autorzy raportu stwierdzili, że niedokrwienie zwiększa neurogenezę za pośrednictwem EGF, zastępując neurony utracone w przyśrodkowym prążkowiu, regionie zwykle pozbawionym neurogenezy. W 4 tygodnie po samym wlewie z EGF migracja neuroblastów była ograniczona do obszaru sąsiadującego z SVZ. W przypadku niedokrwienia, neuroblasty ponownie zaludniły zmianę. Ponadto, EGF przy braku niedokrwienia nie regulowało różnicowania neuronów. Okazjonalna komórka DCX + migrująca w kierunku nienaruszonego prążkowia nie różnicowała się na dojrzałe neurony po EGF, potwierdzając inne doniesienia (8, 50). Nie jest jasne, w jaki sposób niedokrwienie sprzyja migracji neuroblastów i zróżnicowaniu neuronowemu u zwierząt leczonych EGF. Pierwszą wskazówką może być ekspresja receptora EGF na komórkach SVZ. Glia może również być ważna. Stwierdziliśmy, że EGF zwiększa liczbę aktywowanych glej (GFAP +) między SVZ a zmianą niedokrwienną. Ponadto odkryliśmy, że komórki GFAP + mają tendencję do otaczania neuroblastów migrujących w kierunku niedokrwiennego prążkowia w 5 i 13 tygodniu po niedokrwieniu (Figura 2). Inni donosili, że interakcje między komórkami GFAP + i prekursorami neuronowymi są konieczne do migracji neuroblastów, różnicowania i / lub przeżycia w mózgu dorosłego (26, 28, 51). Neurotransmitery i czynniki wzrostu, takie jak czynnik komórek macierzystych, GABA i glutaminian mogą być ważne dla migracji neuroblastów i różnicowania neuronów (18, 22, 52, 53), tak jak są one podczas rozwoju (54-57). FGF-2 promuje neuronowe różnicowanie progenitorowych komórek odpowiedzi na EGF in vitro (35, 58, 59), a poziomy FGF-2 zwiększają pięciokrotne prążkowanie w 7 dni po niedokrwieniu (dane nie pokazane) Nie zaobserwowaliśmy żadnego wpływu FGF-2 na różnicowanie neuronów nowo narodzonych komórek w prążkowiu niedokrwiennym z jednakowymi dawkami, które promowały proliferację komórek w SVZ (dane nie pokazane). Wyniki te podkreślają, że sama proliferacja komórek SVZ nie jest wystarczająca do zwiększenia wymiany neuronów w prążkowiu niedokrwiennym. Dalsze badania badające tożsamość specyficznych wskazań mikrośrodowiskowych, które regulują neurogenezę prążkowia z udziałem EGF po niedokrwieniu mogą zapewnić nowe możliwości promowania naprawy uszkodzonego mózgu dorosłego. Podziękowania Dziękujemy firmie S. Yoshimura, Y. Takagi i J. Haradzie za porady techniczne oraz MJ Whalen za pomoc redaktorską. Praca ta została wsparta przez program NIH Indepartmental Stroke Program 5 P50 NS10828 (MA Moskowitz) oraz przez American Heart Association (J.-C. Plumier). Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: strefa zaporowa (SVZ); fosfoproteina regulowana dopaminą i adenozyną 3a, 5p-monofosforanem (32KD) (DARPP-32 +); parvalbumin (PV); somatostatyna (SS); doublecortin (DCX); białko kwaśne włókniste glejowe (GFAP); neuronowy antygen jądrowy (NeuN); objętość prążkowia (STV); wskaźnik wymiany neuronalnej (NRI); czynnik wzrostu nerwów (NGF).
[hasła pokrewne: podkład match perfection, fit med salon, atopowe zapalenie skory zdjecia ]
[patrz też: fit med, chomik syryjski ile żyje, portius krosno godziny otwarcia ]