Skip to content

Elektrofile Triterpenoidów (avicyny) aktywują wrodzoną odpowiedź na stres poprzez regulację redoks baterii genu ad 6

2 miesiące ago

712 words

Myszy traktowane acetonem (kontrola) lub AE (0,4 mg) eksponowano na działanie UV. Immunohistochemię NQO1 (barwienie H & E, x 400) przeprowadzono jak opisano w Metodach. Na podstawie wyników in vitro komórek Hep G2 badano wpływ AE na ekspresję NQO1 in vivo. Skóra leczona AE wykazała dwukrotny wzrost barwienia NQO1 (Figura 5b). Podczas gdy ekspozycja na promieniowanie UV zwiększyła ekspresję NQO1 o około 8%, wstępne traktowanie AE przed wystawieniem na promieniowanie UV spowodowało 15,7% wzrost wybarwienia NQO1 (Figura 5b). Podobne efekty zaobserwowano w przypadku ekspresji HO-1 w tych próbkach skóry (dane nie pokazane). Wyniki te wskazują, że indukcja białek detoksyfikacyjnych fazy 2 przez AE może przyczynić się do jej ochronnych efektów obserwowanych in vivo. Dyskusja W swoim wykładzie Nobla sprzed dwudziestu lat Barbara McClintock omówiła wrodzoną zdolność genomów do restrukturyzacji w obliczu zewnętrznych lub wewnętrznych zagrożeń (stres) (24). Wraz z wiekiem organizmów, zdolność do wytrzymania przewlekłego stresu komórkowego zmniejsza się, dotykając praktycznie wszystkich układów narządów, co prowadzi do niezliczonych ludzkich chorób, w tym raka. Ostatnie prace wiążą przewlekłe uszkodzenie komórek i naprawy komórkowe z nieodpowiednią odpowiedzią na stres, skracanie telomerów, mutacje genów, niestabilność genomu i ostatecznie rak (25). Potencjalne znaczenie jest dowodem na to, że komórki macierzyste wykazują cechy komórek znajdujących się pod wpływem stresu (26). Identyfikacja cząsteczek, które mogą zapobiec dysfunkcji aparatu redoks lub naprawić spowodowane przez niego szkody, staje się coraz ważniejsza w medycynie klinicznej (27). Czynniki transkrypcyjne regulujące ekspresję białek przeciwutleniających i enzymy je regenerujące (28) tworzą jedną z takich klas cząsteczek. Często te białka sensoryczne zawierają krytyczne cysteiny (grupy tiolowe), które modyfikują lokalizację cząsteczek sygnałowych lub czynników transkrypcyjnych (28). W związku z tym znaczenie regulacji redoks cystein w stresie oksydacyjnym i nitrozowym jest coraz częściej uznawane w medycynie klinicznej (28). W niniejszym artykule opisaliśmy zdolność avicin do regulowania systemu Nrf2-ARE i indukowania baterii genów, które przywracają równowagę redoks w komórce. Dwa elektrofilowe miejsca addycji Michaela (a, a-nienasycone grupy karbonylowe) na łańcuchu bocznym cząsteczek avicyny prawdopodobnie odpowiadają za jej wiązanie z jedną lub większą liczbą krytycznych cystein, najprawdopodobniej w cząsteczce Keap1, w celu umożliwienia translokacji Nrf2 do jądro i aktywuj ARE. Ta spekulacja jest zgodna ze zdolnością awikwin do aktywacji OxyR (dane niepublikowane), bakteryjnego czynnika transkrypcyjnego, którego aktywność jest regulowana przez cysteiny (29) i ma funkcje podobne do Nrf2. Prowadzone są badania spektrometryczne mas z awikwinami i białkami docelowymi w celu określenia dokładnych zmian chemicznych. Rozważane są również alternatywne, niezależne od redoks mechanizmy aktywacji Nrf2 (30). Wzmocnienie baterii genowej regulowanej Nrf2 może mieć ważne konsekwencje kliniczne dla różnych postaci raka i wielu innych chorób, które charakteryzują się nieodpowiednią reakcją na stres (31). Na przykład wykazano, że osoby z polimorfizmem w genie NQO1 mają podwyższone ryzyko rozwoju białaczek i innych nowotworów (32). Wiadomo, że bilirubina chroni przed żółtaczką fizjologiczną i uszkodzeniem związanym z rodnikiem tlenowym (33). Niedawno opublikowane studium przypadku dziecka z niedoborem HO (34) ilustruje jego rolę jako białka przeciwzapalnego stresu. HO-1 jest także zaangażowany w różne role cytoochronne, w tym ochronę przed uszkodzeniem wątroby i płuc, toksyczność acetaminofenu, zależną od dopełniacza reakcję zapalną i eliminację hemu (35). Badania z użyciem myszy z nokautem oraz myszy z nadekspresją GPx potwierdziły jego rolę antyoksydacyjną in vivo (36). Zmniejszenie aktywności GST z powodu hipermetylacji wiązało się z kilkoma nowotworami złośliwymi, w szczególności z rakiem prostaty (37). Co ciekawe, w komórkach postmitotycznych wzmocnienie glejowego Nrf2 chroni neurony przed stresem oksydacyjnym (38). Zdolność awikwin do indukowania wyższych poziomów zarówno HO-1 jak i bilirubiny w porównaniu z GSH może być nowatorskim i ważnym odkryciem. Nadmiar GSH może tłumić reakcję stresową, w szczególności HO-1 (39). Tak więc opóźniona i większa indukcja HO-1 i bilirubiny w dół strumienia prawdopodobnie przechyla równowagę na korzyść przeciwzapalenia i immunosupresji. To pojęcie jest potwierdzone przez zdolność avicyny do tłumienia prozapalnego czynnika transkrypcyjnego NF-kB. Inne związki z a,. nienasycone grupy karbonylowe (40) wykazują podobne działanie na układy NF-kB i Nrf2
[patrz też: kotlety mielone bez jajka, sennik sutek, podkład match perfection ]
[przypisy: niedobór witaminy d u dorosłych objawy, leczenie kanałowe białystok, sennik sutek ]