Skip to content

Elektrofile Triterpenoidów (avicyny) aktywują wrodzoną odpowiedź na stres poprzez regulację redoks baterii genu ad 7

2 tygodnie ago

910 words

W związku z tym pojawia się nowa koncepcja, która wskazuje nam, że związki o tak charakterystycznych składnikach (a, (3 nienasycone grupy karbonylowe), poprzez regulację w górę wrodzonej odpowiedzi na stres i obniżanie składu prozapalnej wrodzonej odpowiedzi immunologicznej (2. 4), mogą zmniejszać zapalenie. i uszkodzenie oksydacyjne (patrz model, rysunek 6). Związki te indukują również apoptozę uszkodzonych komórek przez mechanizmy, które są blisko związane, ale niezależne od regulacji tiolowej (odnośniki 1, 41 i nasze niepublikowane obserwacje). To czyni je potencjalnymi środkami terapeutycznymi do zmniejszania wielu form stresu komórkowego. Figura 6A proponowany model wywołanego przez avicynę wzmocnienia odpowiedzi wrodzonego stresu. Poprzez regulację tioli przez redoks, avicyny mają przeciwne działanie na transkrypcję, w której pośredniczy NF-PB i transkrypcja z udziałem Nrf, co skutkuje regulacją w dół prozapalnych składników wrodzonej odpowiedzi immunologicznej i regulacją w górę wewnętrznej odpowiedzi na stres. Wczesna i późna indukcja białek regulowanych przez Nrf2 umożliwia przedłużony efekt ochronny. Avicins. proapoptotyczna odpowiedź na stres, opisana wcześniej, jest funkcjonalnie odrębna, ale związana z nasileniem odpowiedzi wrodzonej na stres. 4-HNE, 4-hydroksy-2-nonenal. OH ., rodnik hydroksylowy. Odpowiedzi na stres często mają charakter ochronny. Zatem aktywacja Nrf2 powinna chronić przed różnorodnymi stresami biotycznymi i abiotycznymi. Aby zbadać ochronne działanie avicyn in vivo, wybraliśmy UVB light, starożytny stresor, kompletny czynnik rakotwórczy i główną przyczynę raka skóry. Avicyny dostarczane miejscowo, przed lub bezpośrednio po ekspozycji na UVB u myszy SKH-1, znacząco tłumiły uszkodzenia skóry. W odniesieniu do inicjacji aviciny nie były w stanie zmniejszyć wywołanej UVB dimeryzacji zasady (dane nie pokazane), co wskazuje na brak efektu ochrony przeciwsłonecznej. Z drugiej strony, awicyny wywoływały dramatyczny spadek generowania ROS mierzony poziomem 8-OH-dG, który jest chemiczną sygnaturą ataku rodników hydroksylowych na DNA. Ekspresja białek fazy 2, takich jak NQO1 i HO-1, została również wzmocniona in vivo. Ponieważ generacja ROS jest bezpośrednio związana z uszkodzeniem DNA, takim jak mutageneza p53 (42), znaczące tłumienie mutacji p53 prawdopodobnie występuje częściowo w wyniku przeciwutleniającego działania avicyn. Właściwość proapoptotyczna avicyn może również wyjaśniać obserwowany spadek mutacji p53. Zdolność do usuwania uszkodzonych komórek przez apoptozę (1), dodatkowa ważna forma odpowiedzi stresowej w organizmach wielokomórkowych, sugeruje nowe strategie interwencyjne dla skóry przednowotworowej i złośliwej oraz innych chorób. Jedną z ważnych patofizjologicznych konsekwencji przewlekłego narażenia na promieniowanie ultrafioletowe jest wyczerpywanie się przeciwutleniaczy, takich jak GSH, o których wiadomo, że uczulają skórę na uszkodzenia (43). Tak więc zdolność awicyn do zwiększania GST i TRXred, które zawracają kwas askorbinowy, jak również inne substancje redukujące (44), dodatkowo wspiera działanie avicins chroniące przed promieniowaniem UV. Zmniejszenie peroksydacji lipidów i wzrost poziomu rozpuszczalnych w lipidach przeciwutleniaczy, takich jak bilirubina, oraz w zmiataczach nadtlenków lipidów, takich jak GSH i GST, również chronią komórki przed uszkodzeniem membrany wywołanym przez UV. Pięciowierścieniowe struktury triterpenowe zwane hopanoidami są starożytne i zostały zidentyfikowane jako główne wsparcie błonowo-lipidowe u wielu organizmów prokariotycznych, które ewoluowały przed wzrostem tlenu atmosferycznego, kiedy możliwa stała się synteza steroli (45). Hopanoidy mają fascynującą właściwość zapobiegania wewnętrznemu wyciekowi protonów (46), co może przyczynić się do zmniejszenia stresu oksydacyjnego. Ewolucja łańcucha bocznego zawierającego dwa reaktywne miejsca elektrofilowe przekształciła triterpen do hybrydowej cząsteczki sygnałowej i prawdopodobnie najpierw wystąpiła w roślinach. Podobnie jak ROS i reaktywne formy azotu, reaktywne elektrofilowe metabolity, takie jak avicyny, ewoluowały jako molekuły sygnalizacji komórkowej o submolekularnej (atomowej) specyficzności (47). Spekulujemy, że aviciny mogą również regulować równowagę redoks u roślin, w oparciu o awicyny. identyfikacja w narządach krytycznych niezbędna dla ogólnej sprawności, a mianowicie sadzonki, kiełkujące nasiona i korzenie (2, 48). Podobnie jak niektóre związki fenolowe, o których wiadomo, że zapobiegają uszkodzeniu komórek (49), awicyny są indukowane, gdy akacja victoriae jest pod wpływem stresu (48). Różnorodność cząsteczek obronnych indukowanych przez avicyny odgrywa kluczową rolę w ochronie roślin przed stresem oksydacyjnym (50). Podsumowując, avicyny reprezentują nową klasę metabolitów, które regulują równowagę komórkową redoks poprzez białka wiążące DNA i które wydają się zdolne do modulowania fenotypów choroby związanych ze stresem, które są niezrównoważone termodynamicznie (51) Opierając się na właściwościach awicyn opisanych tu i poprzednio, spekulujemy, że naśladują one wiele skutków ograniczenia kalorii (49). Zwiększone zrozumienie avicins. wpływ na tkankę zapalną, w tym na skórę narażoną na promieniowanie UV, oferuje ekscytujące możliwości modulacji choroby (52, 53, 54). Mamy nadzieję, że avicins, po przeniesieniu się z australijskiej pustyni do laboratorium, z powodzeniem znajdą zastosowanie przy łóżku pacjenta. Materiały uzupełniające Zobacz Dodatkowe dane Podziękowania Badania zostały poparte przez Clayton Foundation for Research. Dodatkowe wsparcie zapewniła Fundacja Biomedyczna i Fundacja Abrahama J. i Phyllis Katz. Chcielibyśmy podziękować Anilowi Jaiswalowi (Baylor College of Medicine) za dostarczenie niektórych odczynników. Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: czynnik 2 zależny od NF-E2 (Nrf2); element odpowiedzi antyoksydacyjnej (ARE); ekstrakty z avicin (AE); heme oksygenaza (HO); NADPH: oksydoreduktaza chinonowa (NQO1); wzmocnione białko o zielonej fluorescencji. plazmid Nrf2 (pEGFP-Nrf2); człowiek ARE (HARE); S-transferaza glutationowa (GST); peroksydaza glutationowa (GPx); glutation (GSH); tioredoksyna (TRX); Reduktaza TRX (TRXred); tert-butylohydrochinon (tBHQ); 8-hydroksy-2P-deoksyguanozyna (8-OH-dG); reaktywne formy tlenu (ROS).
[patrz też: fit med salon, pomidory suszone przepis, kotlety mielone bez jajka ]
[podobne: dieta dukana przepisy faza 1, atopowe zapalenie skory zdjecia, podkład match perfection ]