Skip to content

Elektrofile Triterpenoidów (avicyny) aktywują wrodzoną odpowiedź na stres poprzez regulację redoks baterii genu

2 tygodnie ago

692 words

Avikiny są proapoptotycznymi i przeciwzapalnymi elektrofilami triterpenowymi izolowanymi z australijskiego drzewa pustynnego, Acacia victoriae. Obecność dwóch.,. nienasycone grupy karbonylowe (miejsca reakcji Michaela) w bocznym łańcuchu cząsteczki avicyny skłoniły nas do zbadania jej wpływu na czynnik 2 zależny od NF-E2 (Nrf2), czynnik transkrypcyjny regulowany przez redoks, który kontroluje ekspresję baterii detoksykacyjnej i białka antyoksydacyjne poprzez wiązanie z elementem odpowiedzi antyoksydacyjnej (ARE). Komórki Hep G2 traktowane Avicin D . wykazywały translokację Nrf2 do jądra i zależny od czasu wzrost aktywności ARE. Właściwości te były czułe na DTT, co sugeruje, że avicyny wpływają na jedną lub więcej krytycznych reszt cysteiny, prawdopodobnie na cząsteczkę Keap1. Poniżej ARE nastąpiła aktywacja baterii wywołanych stresem białek. Implikacje tych odkryć oceniano in vivo na skórze myszy eksponowanej na pradawny stresor, światło UV. Avicyny hamowały przerost naskórka, zmniejszoną mutację p53, zwiększoną apoptozę, zmniejszone wytwarzanie 8-hydroksy-2 (3-deoksyguanozyny i zwiększoną ekspresję NADPH: oksydoreduktazy chinonu i hemowej oksygenazy-1. Dane te, w połączeniu z naszymi wcześniej opublikowanymi pracami, pokazują, że avicyny reprezentują nową klasę metabolitów stresu roślin zdolnych do aktywacji adaptacji stresu i tłumienia prozapalnych składników wrodzonego układu odpornościowego w ludzkich komórkach poprzez regulację redoks. Omówiono znaczenie leczenia chorób klinicznych, w których odpowiedzi na stres są dysfunkcjonalne lub mają niedobór. Wprowadzenie Wiele przewlekłych chorób u ludzi związanych ze starzeniem się, takich jak rak, charakteryzuje się nieodpowiednią reakcją lub nadmierną reakcją na chroniczny stres. Dlatego ważne jest poszukiwanie farmakologicznych sposobów regulacji reakcji na stres w medycynie klinicznej. Niedawno odkryliśmy rodzinę elektrofili triterpenoidalnych, zwanych awiklinami, które zawierają nietypowy łańcuch boczny, który zawiera dwa miejsca reakcji Michaela (1). Wykazano, że avicyny indukują apoptozę poprzez bezpośrednie zaburzenie mitochondriów (1) i hamują szlak sygnalizacji PI3K / Akt (2). Zdolność Avicin do hamowania indukowanej chemicznie karcynogenezy poprzez jej właściwości przeciwzapalne, przeciwmutagenowe i przeciwutleniające (3) była podtrzymywana przez jego hamujący wpływ na aktywację NF-kB (4). Czy DTT może blokować aviciny. supresja aktywacji NF-kB sugeruje, że te związki mogą regulować krytyczne grupy tiolowe wrażliwe na redoks. W związku z tym zapytaliśmy, czy avicyny mogą regulować inne czynniki transkrypcyjne zależne od redoks, biorące udział w reakcjach stresowych. Postanowiliśmy zbadać moduł obejmujący czynnik 2 zależny od NF-E2 (Nrf2) i element odpowiedzi przeciwutleniającej (ARE), który jest odpowiedzialny za aktywację transkrypcyjną licznych enzymów detoksykujących i białek przeciwutleniających. Jedną z cech wspólnych dla induktorów enzymów fazy 2 jest ich zdolność do modyfikowania grup sulfhydrylowych przez utlenianie, redukcję lub alkilowanie (5). Struktura avicins (1) obejmuje.,. nienasycone grupy karbonylowe (dwa w zewnętrznych łańcuchach monoterpenowych i jeden w pozycji C28), które mogą reagować z nukleofilami, zwłaszcza grupami sulfhydrylowymi cysteiny, za pomocą addycji typu Michaela. W niniejszym badaniu pokazujemy, że avicyny aktywują baterię indukowanych stresem białek poprzez szlak Nrf2 w nabłonkowej linii komórkowej pochodzącej z raka wątroby zwanego Hep G2. Implikacje tych odkryć oceniano in vivo na skórze myszy eksponowanej na światło UV. Ochronne działanie avicin na uszkodzenia skóry wywołane przez UVB są opisane tutaj. W niniejszym artykule sugerujemy, że avicyny reprezentują nową klasę elektrofilowych metabolitów zdolnych do znacznego wzmocnienia odpowiedzi wrodzonej na stres, starodawną ścieżkę zapewniającą homeostazę organizmów przeciwko zagrożeniom biotycznym i abiotycznym. Metody Linie komórkowe. Komórki ludzkiego hepatoblastoma (Hep G2) uzyskane z American Type Culture Collection (Rockville, Maryland, USA) hodowano w. minimalna niezbędna pożywka uzupełniona 10% FCS i 2 mM glutaminy. Avicins. Badania in vitro przeprowadzono z użyciem avicyny D, pojedynczego czystego gatunku (odnośnik i Dodatkowa Figura 1, http://www.jci.org/cgi/content/full/113/1/65/DC1), oczyszczonego z surowej mieszaniny saponin tryterpenowych. Ze względu na ograniczenia dostępności wszystkie badania in vivo przeprowadzono przy użyciu mieszaniny, którą nazwano ekstraktami avicin (AE). Przeciwciała i plazmidy. Anty-Nrf2 i anty-zmutowane przeciwciała p53 zakupiono z Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, Kalifornia, USA). Przeciwciała anty-hemowa oksygenaza-1 (anty-HO-1), anty-ferrytyna i anty-kaspaza-3 zakupiono od Stressgen Biotechnologies Corp
[podobne: fit med, kotlety mielone bez jajka, chomik syryjski ile żyje ]
[przypisy: fitmed, fit med, chomik syryjski ile żyje ]