Skip to content

FOXP3 jest nowym represorem transkrypcyjnym dla onkogenu SKP2 raka sutka

2 tygodnie ago

690 words

Białko 2 powiązane z kinazą S (SKP2) jest składnikiem kompleksu ligazy ubikwityny E3 SKP1-Cul1-Fbox. Nadekspresja SKP2 powoduje rozregulowanie cyklu komórkowego i karcynogenezę; jednak zmiany genetyczne, które powodują tę regulację, są słabo poznane. Niedawno wykazaliśmy, że widełek P3 (FOXP3) jest sprzężonym z chromosomem X supresorem raka piersi i ważnym represorem onkogenu ERBB2 / HER2. Ponieważ FOXP3 hamuje wzrost nowotworu niezależnie od tego, czy guzy wykazują nadekspresję ERBB2 / HER2, dodatkowe cele FOXP3 mogą być zaangażowane w jego aktywność supresora guza. Tutaj pokazujemy, że raki sutka od myszy heterozygotycznych pod względem mutacji Foxp3 wykazują zwiększoną ekspresję Skp2. Ektopowa ekspresja FOXP3 w mysich komórkach raka sutka tłumiła ekspresję SKP2 z odpowiednim wzrostem p27 i poliploidalności. Odwrotnie, wyciszanie siRNA genu FOXP3 w ludzkich komórkach nabłonka gruczołu sutkowego zwiększyło ekspresję SKP2. Pokazujemy także, że Foxp3 bezpośrednio wchodzi w interakcję i represjonuje promotora Skp2. Ponadto analiza ponad 200 próbek pierwotnego raka piersi wykazała odwrotną korelację między poziomami FOXP3 i SKP2. Na koniec wykazaliśmy, że regulacja w dół SKP2 była krytyczna dla hamowania wzrostu za pośrednictwem FOXP3 w komórkach raka sutka, które nie wykazują nadekspresji ERBB2 / HER2. Nasze dane dostarczają dowodów genetycznych, biochemicznych i funkcjonalnych, że FOXP3 jest nowym represorem transkrypcyjnym dla onkogenu SKP2. Wprowadzenie Patogeneza raka obejmuje zarówno inaktywację genów supresorowych nowotworów, jak i aktywację onkogenów (1, 2). Jednym z najbardziej fascynujących aspektów biologii raka jest interakcja między genami supresorowymi nowotworów a onkogenami. Większość tych interakcji znajduje się na poziomach posttranslacyjnych. Na przykład, białka kodowane przez geny supresorowe guza mogą inaktywować onkogeny. Jednym z najlepiej zbadanych przypadków jest supresor nowotworu Rb, który hamuje członków rodziny E2F onkogenów (1, 2). Odwrotnie, onkogeny mogą przezwyciężyć białka supresorowe guza. Na przykład białko 2 powiązane z kinazą S (SKP2) powoduje degradację supresora nowotworowego FOXO (3), jak również inhibitorów CDK, takich jak p27 (4, 5). Mniej jasne jest, czy taki antagonizm występuje na poziomie transkrypcji. Jednakże ostatnie badania sugerują, że FOXO może hamować ekspresję cykliny D (6), dobrze znanego onkogenu. Podobnie, ostatnio wykazaliśmy, że widełki P3 (FOXP3), supresor guza związany z X, represjonuje transkrypcję onkogenu ERBB2 / HER2 (7). Wysoki poziom ekspresji SKP2 odnotowano w znacznej części nowotworów (5). SKP2 jest składnikiem liganda SCF ubikwityny E3 ze specyficznością dla inhibitora CDK p27. Jednak w warunkach fizjologicznych ekspresja Skp2 jest maksymalna w fazach S i G2 i wydaje się, że głównie pośredniczy w degradacji p27 w fazach G2 (8,9), ale nie w fazach G0 i G1 (10). W związku z tym stwierdzono, że Skp2 jest niezbędny do progresji do mitozy w cyklach komórkowych (4, 9, 11). Ukierunkowana mutacja Skp2 powoduje opóźniony wzrost zwierzęcia i poliploidę komórkową, którym zapobiegła dodatkowa delecja p27 (3. myszy (8, 9). Zwiększoną ekspresję SKP2 wykazano w prawie 50% przypadków raka piersi, szczególnie wśród osób z wczesnym początkiem i złym rokowaniem (12-15). Działanie onkogenne nadekspresji Skp2 jest uzasadnione rozwojem raka myszy transgenicznych Skp2 (16, 17). Jednak zmiany genetyczne odpowiedzialne za nadekspresję SKP2 w raku pozostają w dużym stopniu nieokreślone, chociaż ostatnio wykazano, że amplifikacja genu SKP2 w niedrobnokomórkowym raku płuca (18). Ostatnio zbadano również regulację transkrypcyjną SKP2 (19, 20), co otwiera drogę do badania, czy nieprawidłowe zmiany genetyczne niektórych specyficznych regulatorów transkrypcji SKP2 mogą powodować nadmierną ekspresję tego nowotworu w onkogenach. FOXP3 jest nowym członkiem rodziny helisy Forkhead / skrzydlate helisy i został zidentyfikowany przez klonowanie pozycji jako przyczyna mutacji dla letalnych chorób autoimmunologicznych (21. 24). W linii komórek T, mutacja genu Foxp3 spowodowała ablację funkcji supresorowej Treg, chociaż wciąż jest dyskusyjne, czy taka mutacja eliminuje linie Treg (25), jak pierwotnie proponowano (26, 27). Ponadto, stwierdziliśmy, że mutacja Foxp3 w komórkach niehematopoetycznych, najprawdopodobniej komórkach nabłonka grasicy, jest konieczna i wystarczająca do spowodowania nieprawidłowej thymopoiesis (28). Wspierając wewnętrzną funkcję nabłonka Foxp3, ostatnio zaobserwowaliśmy, że mutacja genu Foxp3 w linii płciowej skutkuje wysokim odsetkiem spontanicznego raka piersi i zwiększoną podatnością na czynniki rakotwórcze u myszy (7)
[przypisy: młody jęczmień green ways, chomik syryjski ile żyje, jak bezpiecznie spędzić wakacje ]
[podobne: dieta dukana przepisy faza 1, atopowe zapalenie skory zdjecia, podkład match perfection ]