Skip to content

Indukcja regulatora sygnału cytokin SOCS3 / CIS3 jako strategia terapeutyczna w leczeniu zapalenia stawów ad 7

1 miesiąc ago

756 words

Zgodnie z tym pojęciem, ekspresja CIS3 przez adenowirus przed wystąpieniem zapalenia silnie hamuje AIA i CIA. Jednakże zaobserwowaliśmy silną aktywację STAT3 w tkankach RA nawet w obecności wysokiej ekspresji mRNA CIS3. Można to wyjaśnić przez modyfikację lub szybką degradację białka CIS3. Zaobserwowaliśmy niski poziom białka CIS3 u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, chociaż ekspresja mRNA CIS3 była bardzo wysoka w okrężnicy (17). Jak pokazano wcześniej, CIS3 jest bardzo niestabilny i rozkładany przez układ ubikwityna / proteasom (28). Co więcej, CIS3 jest fosforylowany w odpowiedzi na stymulację cytokiną (29). Te modyfikacje i szybka degradacja przez proteasomy mogą być przyczynami niekompletnej supresji STAT3 przez CIS3 w przewlekłym zapaleniu. W związku z tym uważamy, że dodatkowa ekspresja egzogennego CIS3 przez transfer genów jest skuteczna w tłumieniu zarówno STAT3, jak i stanu zapalnego. Nasilenie reakcji zapalnych w stawach skokowych myszy AIA i CIA ocenianych na podstawie wyniku zapalenia stawów i objętości łapy, znacznie poprawiło się dzięki miejscowemu wstrzyknięciu adenowirusa CIS3 i dnSTAT3. Te działania in vivo wirusa CIS3 i dnSTAT3 na zapalenie i niszczenie kości u myszy z zapaleniem stawów wynikają z bezpośredniego hamowania aktywności synowiocytów i aktywności osteoklastów przez wirusa. Ponieważ wiadomo, że skuteczność transferu genów adenowirusa do limfocytów jest bardzo niska, dochodzimy do wniosku, że wirus CIS3 hamuje fazę efektorową zniszczenia kości artretycznej. Jednakże, stwierdziliśmy, że całkowite poziomy IgG w stawach skokowych modeli CIA były silnie zmniejszone przez adenowirus CIS3, a częściowo przez wirus dnSTAT3 (dane nie przedstawione). Ponieważ te dwa wirusy hamowały wytwarzanie IL-6 z tkanek maziowych, możliwe jest, że te dwa wirusy wpływają na różnicowanie komórek T i / lub wytwarzanie Ab w komórkach B. Konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia wpływu wirusów CIS3 i dnSTAT3 na komórki T lub B. Jak pokazano na rysunkach 5 i 6, ochronne działanie dnSTAT3 przeciwko CIA było tylko częściowe w porównaniu z AIA, podczas gdy CIS3 skutecznie tłumiło oba (Ryc. 3 i 4). Zarówno adenowirusy CIS3 jak i dnSTAT3 podobnie tłumiły aktywację STAT3 w modelu AIA (Figura 4) oraz w synowiocytach RA (dane nie pokazane) w tym samym moi. Dlatego też lepszy efekt CIS3 na modelu CIA może wynikać z różnicy w trybie supresji CIS3 i dnSTAT3 przeciwko sygnalizacji cytokinowej. My i inni wykazaliśmy, że CIS3 może hamować wiele szlaków sygnałowych cytokin, w tym IFN-a, IL-2 i IL-4, które aktywują odpowiednio STAT1, STAT5 i STAT6 (11), podczas gdy dnSTAT3 tłumi tylko szlak STAT3. Co więcej, wykazano, że CIS3 hamuje wszystkie sygnały generowane przez JAK, w tym szlak kinazy Ras-MAP (14). Dlatego też wiele różnych sygnałów, w tym inne STAT i kinaza MAP wytwarzana przez cytokiny, prawdopodobnie odgrywa ważną rolę w rozwoju CIA (30), a CIS3 hamuje te sygnały. Ponadto, ostatnio odkryliśmy, że CIS3, ale nie dnSTAT3, hamuje indukowane przez LPS wytwarzanie NO, TNF-a i IL-12 w makrofagach (odniesienie 13 i dane niepublikowane). Dane te sugerują, że ekspresja CIS3 w makrofagach hamuje reakcję zapalną. W tym kontekście CIS3 może skuteczniej hamować zapalne zapalenie stawów niż STAT3. Chociaż anty-TNF-a Przeciwciała monoklonalne znacznie poprawiają zaangażowanie stawów u większości pacjentów z RA (3, 4), blokada IL-6, która jest uważana za dalszy cel TNF-a, prawdopodobnie byłaby korzystna w leczeniu RA. Yoshizaki i współpracownicy (31) zademonstrowali działanie przeciwartretyczne humanizowanego anty-ludzkiego receptora IL-6 (IL-6R) w modelach CIA przy użyciu małpy cynomolgus. Ponadto podanie mAb do IL-6 w otwartym badaniu pilotażowym pięciu pacjentów z RZS doprowadziło do poprawy klinicznej i biologicznej (32). Nasze obecne badania skłaniają nas do zaproponowania alternatywnej strategii terapeutycznej; blokowanie wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych cytokin. Adenowirusowy transfer genów inhibitorów sygnałów cytokin może skutecznie hamować rozwój zapalenia stawów w modelach CIA i AIA. Istnieją jednak pewne wady stosowania wektorów adenowirusowych do terapii genowej zapalenia stawów, ponieważ transdukcja genowa za pośrednictwem wektora adenowirusa jest przejściowa, a miejscowe wstrzyknięcie adenowirusa czasami wywołuje zapalenie (33, 34). W związku z tym nasze badanie podnosi również inną możliwą terapię z użyciem inhibitorów specyficznych dla JAK1. Ponieważ gp130 głównie wykorzystuje JAK1 (35), a JAK1 nie jest niezbędny do hematopoezy, z wyjątkiem rozwoju granulocytów przez G-CSF, inhibitory JAK1 mogą być użytecznymi odczynnikami terapeutycznymi zarówno dla RA, jak i IBD.
[więcej w: warta ubezpieczenie turystyczne, pomidory suszone przepis, fit med salon ]
[hasła pokrewne: poliploidalność, młody jęczmień green ways, niedobór witaminy d u dorosłych objawy ]