Skip to content

Indukcja regulatora sygnału cytokin SOCS3 / CIS3 jako strategia terapeutyczna w leczeniu zapalenia stawów

2 miesiące ago

730 words

Układy odpornościowe i zapalne są kontrolowane przez wiele cytokin, w tym IL i INF. Te cytokiny wywierają swoje funkcje biologiczne przez kinazy tyrozynowe Janusa i czynniki transkrypcyjne STAT. Zaproponowano, że jedna taka cytokina, IL-6, przyczynia się do rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów (RA). Stwierdziliśmy, że STAT3 był silnie ufosforylowany tyrozyną w tkance maziówkowej pacjentów z RA, ale nie u osób z chorobą zwyrodnieniową stawów. Zablokowanie ścieżki sygnalizacyjnej IL-6-gp130-JAK-STAT3a może zatem być korzystne w leczeniu RA. Pokazujemy tutaj, że mRNA dla endogennego cytokiny sygnalizującej represor CIS3 / SOCS3 jest obficie eksprymowany u pacjentów z RA. Aby określić, czy CIS3 jest skuteczny w leczeniu eksperymentalnego zapalenia stawów, rekombinowany adenowirus niosący cDNA CIS3 był wstrzykiwany do stawów skokowych myszy z wywołanym antygenem zapaleniem stawów lub wywołanym kolagenem zapaleniem stawów (CIA). Stawowe wstrzyknięcie adenowirusa CIS3 drastycznie zmniejszyło nasilenie zapalenia stawów i obrzęku stawu w porównaniu z grupami kontrolnymi. CIS3 był bardziej skuteczny niż dominująca negatywna forma STAT3 w modelu CIA. Zatem indukcja CIS3 może reprezentować nowe podejście do skutecznego leczenia RA. Wprowadzenie Reumatoidalne zapalenie stawów (RA) jest chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się przewlekłym stanem zapalnym wielu stawów, powodującą nacieki komórek jednojądrzastych, rozwój łuszczki, postępujące niszczenie chrząstki i erozję kości. Chociaż przyczyna RA pozostaje nieznana, zasugerowano, że cytokiny, zwłaszcza prozapalne cytokiny, takie jak TNF-a, IL-1 i IL-6 pochodzące z aktywowanych komórek maziowych, odgrywają kluczową rolę w patologii choroby (1). , 2). Wśród tych cytokin TNF-a był najszerzej badany jako cel w wysiłkach w leczeniu RA. Anti-TNF-a Przeciwciała monoklonalne znacznie poprawiają zaangażowanie stawów u większości pacjentów z RZS (3, 4). Dobrze wiadomo, że IL-6 jest jednym z głównych docelowych genów TNF-a. Sugerowano, że IL-6 przyczynia się do rozwoju zapalenia stawów; IL-6 indukuje proliferację maziowych komórek maziowych (5) i tworzenie osteoklastów w połączeniu z rozpuszczalnymi receptorami IL-6 (6). Zaangażowanie IL-6 w RA sugerowane jest także przez ostatnie doniesienia o rozerwaniu myszy genu IL-6, które były oporne na wywołane antygenem zapalenie stawów (AIA) (7, 8) i wywołane kolagenem zapalenie stawów (CIA) (9). Dlatego IL-6 może być kolejnym celem terapeutycznym RA. Niedawno, przeciwciała Ab. IL-6 receptora przeszły udane próby jako terapia dla pacjentów z RA (10). IL-6 i związane z nim cytokiny, w tym czynnik hamujący białaczkę (LIF), onkostatynę M (OSM) i IL-11, preferencyjnie aktywują kinazy tyrozynowe JAK i czynnik transkrypcyjny STAT3. Aktywację STAT3 stwierdzono wyłącznie w tkance maziówkowej z RA, ale nie w chorobie zwyrodnieniowej stawów (OA), pacjentach. Dlatego wyjaśnienie mechanizmów regulatorowych szlaku JAK-STAT3 jest ważne dla zrozumienia zapalenia związanego z RZS. Ostatnio sklonowaliśmy JAB / SOCS1 / SSI1 i CIS3 / SOCS3 / SSI3, które hamują aktywność kinazy tyrozynowej JAK (11). Wiele doniesień wskazuje, że CIS3 jest indukowane nie tylko przez różne cytokiny zapalne i przeciwzapalne, takie jak IL-6, IFN-a, IL-10, ale także przez LPS, i że CIS3 negatywnie reguluje funkcje STAT (12, 13). Wykazano, że CIS3 oddziałuje z gp130 i JAK, a to oddziaływanie powoduje względnie specyficzne hamowanie sygnalizacji gp130 (14-16). Co więcej, CIS3 hamuje również indukowaną przez LPS syntezę NO w komórkach monocytowych, chociaż mechanizm ten nie został wyjaśniony (13). Jednak w tych badaniach wykorzystano hodowane pierwotne komórki lub linie komórkowe, a niewiele z nich skupiało się na związku między CIS3 a chorobą. Niedawno wykazaliśmy, że CIS3 odgrywa ujemną rolę regulatorową w aktywacji STAT3 i zapaleniu jelita (17). Tutaj również wykazujemy hiperaktywację ekspresji STAT3 i CIS3 w RA, a także w mysich modelach RA. Celem leczenia RA jest hamowanie hiperplazji tkanki maziowej, ponieważ tworzy ona tkankę panna, która nieodwracalnie niszczy chrząstkę i kość dotkniętego stawu. Wykazano, że STAT3 odgrywa ważną rolę w proliferacji komórek i antyapoptozie (18). Hiperaktywacja STAT3 prawdopodobnie bierze udział w proliferacji i / lub antyapoptozie synowiocytów RA (5. 7). Ponieważ CIS3 jest silnie indukowane przez IL-6, jak również TNF-a, CIS3 może odgrywać rolę regulacyjną ujemną w progresji RA. Dlatego zbadaliśmy skuteczność dostarczanego przez adenowirusa dominującego negatywu (dn) STAT3 (18) i CIS3 w zmniejszaniu stanu zapalnego w mysim modelu RA. Nasze wyniki pokazały, że dostarczanie genów adenowirusa genów CIS3 i dnSTAT3 do tkanek maziówkowych myszy z AIA i CIA znacząco hamowało patologiczne zmiany związane z zapaleniem stawów
[hasła pokrewne: zapalenie woreczka łzowego, portius krosno godziny otwarcia, fitmed ]
[więcej w: sennik sutek, dieta dukana przepisy faza 1, atopowe zapalenie skory zdjecia ]