Skip to content

Komórki T CD4 + swoiste dla kłębuszkowego antygenu błony podstawnej pośredniczą w kłębuszkowym zapaleniu nerek ad 7

2 tygodnie ago

1015 words

Wrażliwość na choroby jest silnie związana z MHC klasy II, co sugeruje potencjalne role komórek T specyficznych względem antygenu w uszkodzeniu kłębuszków nerkowych (23). Przeniesienie niestymulowanych splenocytów z immunizowanych zwierząt do naiwnych biorców indukowało łagodny GN, jak również anty-GBM Ab (23). Wczesne badanie wykazało również, że przeniesienie komórek jednojądrzastych z piskląt immunizowanych izolowanym GBM wywoływało GN u zwierząt naiwnych (18). Chociaż modele te wykorzystywały transfer komórek do indukowania GN, trudno było interpretować dane z następujących powodów. Po pierwsze, przeniesione komórki mogły zawierać specyficzne antygenowo komórki B, które mogą wytwarzać znaczące autoprzeciwciało in vivo. W rzeczywistości nasze badanie wykazało, że komórki B specyficzne względem antygenu prawdopodobnie mogą przetrwać i wydzielać Ab przez maksymalnie dwa cykle stymulacji. Po drugie, swoistość komórek T nigdy nie była określona. Tak więc, eksperymenty transferu komórek w tych badaniach mogłyby sugerować, ale nie udowodniły, że komórki T specyficzne względem antygenu per se mogą indukować uszkodzenie kłębuszków. Najbardziej unikalną cechą naszego modelu było zatem skuteczne generowanie linii komórek T CD4 +, które rozpoznały nie tylko rekombinowany Col4a3NC1, ale także trawiły szczurze białka GBM. Dzięki temu unikatowemu narzędziu byliśmy w stanie odpowiedzieć na pytanie, czy komórki T CD4 + specyficzne wobec antygenu mogą przenosić choroby u syngenicznych zwierząt naiwnych. Niedawno zidentyfikowaliśmy dwa peptydy pochodzące od Col4a3NC1, które kodują epitopy komórek T. Immunizacja tymi krótkimi peptydami również wywoływała podobne białkomocz i GN. Wyniki te dodatkowo potwierdzają wniosek, że same komórki T CD4 + specyficzne względem antygenu mogą być wystarczające do indukowania GN. Pomimo podobieństwa między GN wywołanego transferem komórek T a aktywną immunizacją, kilka różnic było znaczących. Po pierwsze, istniała znacznie szersza infekcja jednojądrzasta, głównie komórki T, w tkance śródmiąższowej nerki biorców komórek T. Takie nacieki mogą powodować uszkodzenie kanalików. Po drugie, przyjmowanie biorcy komórek T wymagało znacznie dłuższego okresu czasu niż u osób immunizowanych rCol4a3NC1. Obecnie nie jest zrozumiałe, co powoduje te różnice. Jedno wyjaśnienie może leżeć w źródle komórek T specyficznych względem antygenu. Aktywna immunizacja może zapewnić ciągłe dostarczanie komórek T specyficznych względem antygenu. W ten sposób prawie wszystkie kłębuszki mogły zostać zaatakowane przez komórki T w pewnym okresie. Podczas gdy w przypadku transferu limfocytów T tylko bardzo niewiele komórek T specyficznych dla antygenu może mieć szansę przeniknięcia do nerki, aby osiągnąć cel, większość z nich umiera w innych tkankach. Zatem transfer komórek T może indukować zapalenie w ograniczonej liczbie kłębuszków. W przeciwieństwie do niektórych modeli chorób autoimmunologicznych, takich jak eksperymentalne alergiczne zapalenie mózgu i rdzenia, w którym miejscowe uszkodzenie OUN może nadal prowadzić do znaczących objawów klinicznych, uszkodzenie ograniczonej liczby kłębuszków w GN może nie spowodować klinicznie istotnych objawów. Jeśli przeniesione limfocyty T były zdolne do nakierowania tylko na kilka kłębuszków, następnym pytaniem jest, dlaczego biorcy komórek T ostatecznie rozwijają ciężką białkomocz i uszkodzenie kłębuszków nerkowych. Występowanie epitopu komórek T. podczas GN patogeneza może być wyjaśnieniem (34). Endogenne samoreaktywne komórki T mogą być aktywowane w obrębie zapalonych kłębuszków i / lub w naciekach śródmiąższowych. Białkomocz i uszkodzenie kłębuszków na dużą skalę mogą być spowodowane przez atak drugiej fali przez endogennie aktywowane komórki T. Jednak ten mechanizm musi zostać określony w przyszłości. Obserwacja, że komórki T CD4 + specyficzne względem GBM mogą bezpośrednio powodować uszkodzenie kłębuszków nerkowych, rodzi pytanie, które typy komórek mogą służyć jako APC w kłębuszkach dla swoistych antygenowo komórek T CD4 +. Kilka wczesnych badań badało ekspresję MHC klasy II (la) w kłębuszku szczurzym i odkryło, że populacja komórek eksprymujących MHC klasy II była zlokalizowana w nerkowym mezangium (35, 36). Taka ekspresja MHC klasy II jest wzmacniana przez różne odczynniki, takie jak IFN-y. (37). Hodowane komórki mezangialne były zdolne do stymulowania uczulonych limfocytów do proliferacji, chociaż natura proliferacji jest niejasna (38). Jednakże, śledząc wyznakowane specyficzne dla antygenu komórki T, stwierdziliśmy, że komórki T mogą atakować kłębuszki przez kapsułkę Bowmana. Obecnie nie jest jasne, do jakiego rodzaju komórek przylegają komórki T; jednak komórki mezangialne niekoniecznie muszą być pierwszym celem dla limfocytów T. Wnioskowanie to jest częściowo poparte naszą obserwacją, że monocyty / makrofagi skupiają się w przestrzeni Bowmana dotkniętego kłębuszka (Figura 5c). Naszym następnym celem jest identyfikacja komórek w kłębuszkach, które mogą służyć jako APC dla limfocytów T. Jakie jest znaczenie odkrycia, że specyficzne dla antygenu komórki T CD4 + same w sobie również powodują GN. Gromadzące się dane pokazały, że same mechanizmy pośredniczone przez Ab nie wyjaśniają wielu aspektów lub przypadków GN, ani dla ludzkich chorób, ani dla modeli zwierzęcych Na przykład, w rzadkich przypadkach półksiężycowego GN, ani kompleks immunologiczny, ani Ab do GBM, ani cytoplazmy antyneutrofilowe nie znaleziono u pacjentów (39). Nawet w GN z Ab, stwierdzono, że miana przeciwciał nie przewidywały ciężkości GN u wielu ludzi (40). Nasze odkrycie może dostarczyć innego wyjaśnienia tych przypadków. Pełne zrozumienie mechanizmu uszkodzenia kłębuszkowego z udziałem limfocytów T będzie miało zasadnicze znaczenie w projektowaniu nowych terapii tej choroby u ludzi. Nasz model może służyć jako doskonałe narzędzie do badania mechanizmów komórek T w GN. Podziękowania Dziękujemy Chin-Nan Ou, Estelli Tam, S. Zhu i J. Barrishowi z Baylor Medical College za ich doskonałe wsparcie techniczne. Badanie to było wspierane przez dotację NIH RO1 HD-35993 (Y.H. Lou) i wewnętrzne finansowanie oddziału stomatologicznego, University of Texas Houston Health Science Center (Y.H. Lou).
[więcej w: młody jęczmień green ways, atopowe zapalenie skory zdjecia, fit med salon ]
[więcej w: fit med salon, fitmed, fit med ]