Skip to content

Komórki tuczne odgrywają kluczową rolę w rekrutacji neutrofili w eksperymentalnym pemfigoidzie pęcherzykowym ad 7

2 tygodnie ago

755 words

Patogenne IgG nie indukowało fenotypu choroby u myszy z niedoborem MC. Nie tylko w dużym stopniu zdegranulowano MC w doświadczalnym BP (81% w szczycie), ale ta degranulacja była konieczna do tworzenia pęcherzy. Wcześniej wykazaliśmy, że podnaskórkowe pęcherzenie zależy od aktywacji dopełniacza (14) i naciekania neutrofili do skóry właściwej (15). Stwierdziliśmy teraz, że aktywacja dopełniacza jest wymagana do degranulacji MC. Wstrzyknięcie kromoglikanu sodu, które hamuje degranulację MC, zapobiegło rekrutacji PMN, a następnie podepidermowemu pęcherzeniu. W badaniach tych wykorzystano dwa różne szczepy myszy z niedoborem MC spowodowane przez różne mechanizmy: myszy MgfSl / MgfSl-d mają mutacje w czynniku wzrostu MC ligandu c-Kit (czynnik komórek macierzystych) i myszy Kitw / Kitw-v mają mutacje w c-Kit. Ze względu na naturę mutacji, transplantacja kongenicznych MC + / + MCs naprawia niedobór MC Kitw / Kitw-v, ale nie myszy MgfSl / MgfSl-d (16, 29). Stwierdziliśmy, że oba szczepy były oporne na patogenną aktywność IgG anty-BP180, niezależnie od tego, że odgrywają kluczową rolę w pęcherzykach podnaskórkowych. Aby wykazać bezpośrednio, że MC są absolutnie wymagane dla choroby, pokazaliśmy, że myszy Kitw / Kitw-v z niedoborem MC, które zostały miejscowo i selektywnie odtworzone za pomocą MCs z kongenicznych myszy MC + / +, tak jak ich normalni mysie myszy kontrolne MC + / + , rozwija BP po wstrzyknięciu przeciwciał patogennych. Degranacja MC poprzedza infiltrację PMN, a następnie separację DEJ. Nasze wyniki wskazują na znaczne zmniejszenie infiltracji PMN zarówno we wczesnym jak i późnym stadium procesu chorobowego u myszy z niedoborem MC. Blokowanie degranulacji MC znacząco zmniejszyło rekrutację PMN do skóry i całkowicie zniosło doświadczalne BP. Ponadto, gdy silny czynnik chemotaktyczny PMN, taki jak IL-8, był współpodawany z przeciwciałami anty-mBP180, myszy z niedoborem MC wykazywały zarówno kliniczne, jak i histologiczne dowody na naciek neutrofilowy skóry właściwej i pęcherze podnaskórkowe. Podsumowując, odkrycia te dostarczają pierwszego dowodu in vivo, że podnapadowe pęcherzenie indukowane przez patogenne przeciwciała anty-mBP180 zależy od MC, które w etapie degranulacji odgrywają zasadniczą rolę w rekrutacji neutrofili do tkanki docelowej. C3a i C5a są szeroko stosowane do stymulacji aktywacji i chemotaksji PMN (26). Jednak C5a może także indukować degranulację MC (26). W badaniach na ludzkim BP składniki dopełniacza są ustalone na DEJ i są obecne w płynie w blistrze (1). Rzeczywiście, myszy, które mają genetycznie niedobór C5 są oporne na eksperymentalne BP i wykazują znaczące zmniejszenie infiltracji PMN do skóry właściwej w stosunku do C5-dostatecznych kontroli (14). W niniejszym badaniu odkryliśmy, że niedobór C5 całkowicie zlikwidował degranulację MC. Dane te sugerują, że kluczową funkcją układu dopełniacza jest aktywacja MC wyzwalana przez patogenne IgG anty-BP 180. Jednak C5a może również wywoływać chemotaksję PMN (26). Z naszych danych pokazujących, że myszy z niedoborem MC z anty-mBP180, którym wstrzyknięto IgG, miały 31% aktywności MPO, a myszy z wystarczającą liczbą MC leczonych kromoglikanem sodu miały 38% aktywności MPO myszy chorych, możemy wywnioskować, że mechanizmy zależne od degradacji MC dla około dwóch trzecich infiltracji PMN do skóry. Zatem IgG anty-mBP180 wyzwala infiltrację PMN zarówno przez szlak zależny od MC, jak i niezależny od MC. Ale w jaki sposób MC regulują infiltrację PMN. MC mogą produkować różnorodne mediatory, takie jak leukotrieny, czynnik aktywujący płytki krwi i cytokiny, które przyczyniają się bezpośrednio lub pośrednio do rekrutacji PMN (30, 31). W rzeczywistości wysokie poziomy histaminy, leukotrienu B4, IL-1, -2, -5 i -6 i TNF-a są obecne w płynach pęcherzowych BP (11, 32. 37). Szlak niezależny od MC prawdopodobnie obejmuje bezpośrednią aktywację PMN przez fragmenty dopełniacza aktywowane przez oddziaływanie między anty-mBP180 i jego docelowym antygenem. Poparcie dla naszego wniosku, że główna rola MC w doświadczalnym BP jest mediatorami infiltracji PMN wynika z naszych wyników, które sztucznie rekrutują PMN do skóry właściwej myszy z niedoborem MC, omijają wymagania dla MC dla fenotypu choroby. Dane te są zgodne z naszymi poprzednimi obserwacjami, że podnapięciowe pęcherzenie zależy od PMN, które są rekrutowane do miejsca skóry i, po aktywacji, uwalniają elastazę neutrofilową (38) i żelatynę B w celu uszkodzenia DEJ (23). Jednakże możliwe jest również, że MC przyczyniają się do innych aspektów procesu chorobotwórczego. MC mogą przyczyniać się do uszkodzenia tkanki bezpośrednio poprzez odszczepianie białek strukturalnych w DEJ lub pośrednio przez aktywację żelatyny B w doświadczalnym BP
[więcej w: odżywki na mase mięśniową, fit med, fundacja stwardnienie rozsiane ]
[przypisy: leczenie kanałowe białystok, obliczanie zdolności kredytowej, dieta dukana przepisy faza 1 ]