Skip to content

Mutacja zmiany sensu w KCNA1 kodującym bramkowany kwasem potasowym genu kanału potasowego związana jest z ludzką autosomalną dominującą hipomagnezemią. ad 5

1 miesiąc ago

745 words

Jednakże wykazaliśmy, że kanały Kv1.1 typu dzikiego, kanały K1.1 N255D i ich kombinacje są wyrażane w równych ilościach na błonie komórkowej. Biorąc pod uwagę uderzającą lokalizację Kv1.1 w DCT wyrażającym TRPM6, badaliśmy potencjalny bezpośredni efekt funkcjonalny Kv1.1 na aktywność TRPM6. Jednakże, ani Kv1.1 typu dzikiego ani Kv1.1 N255D nie zmieniały prądów Na + pośredniczonych przez TRPM6, a zatem jest mało prawdopodobne, że Kv1.1 bezpośrednio reguluje aktywność TRPM6 -pewnego kanału Mg2 +. Mg2 + jest aktywnie reabsorbowany w DCT. Tutaj napływ Mg2 + przez TRPM6 jest napędzany przez korzystne napięcie membrany (6, 7). Potencjał tej błony jest utrzymywany przez dotychczas niezidentyfikowany apikalny szlak wypływkowy K +, podczas gdy gradient K + jest dostarczany przez lokalnie zlokalizowaną Na + / K + -ATPazę. Wcześniej wykazano, że mutacja w podjednostce a Na + / K + -ATPazy jest podstawową przyczyną autosomalnego dominującego wyniszczenia Mg2 + w nerkach i drugorzędowej hipokalciurii (11). Interesujące jest, że wypływ K + przez kanały niepodatne na K + determinuje przede wszystkim potencjał spoczynkowej błony. Kanały Kv są szeroko eksprymowane w komórkach pobudliwych i nieistotnych, gdzie odgrywają zasadniczą rolę w ustalaniu właściwości elektrycznych komórki, instrumentalnej dla wielu procesów (28). Dzięki zastosowaniu trybu cęgów prądowych w technice patch clamp wykazaliśmy, że błona plazmatyczna jest hiperpolaryzowana w znacznym stopniu w Kv1.1- w porównaniu z komórkami transfekowanymi pozornie lub Kv1.1 N255Dp. Efekt ten był odwracalny przez DTX-K, specyficzny bloker kanału Kv1.1, potwierdzający udział Kv1.1 w ustalaniu ujemnego potencjału błony. Mamy teraz hipotezę, że bramkowany napięciem kanał Kv1.1 jest odpowiedzialny za ustanowienie ujemnego potencjału błony przez błonę śluzową komórki DCT. Mutacja N255D prowadzi do depolaryzacji błony śluzowej, w szczególności zmniejszając siłę napędową wychwytu Mg2 + z pro-moczu (Figura 4). Figura 4Schematyczny model absorpcyjnej wobec Mg2 + komórki DCT w nerce. Pobór Mg2 + z pro-moczu przez nabłonkowy kanał Mg2 + TRPM6 jest przede wszystkim napędzany przez ujemny potencjał przez błonę luminalną. Ten potencjał błony komórkowej jest utrzymywany przez szczytowy wypływ K + przez Kv1.1 pobudzony działaniem Na + / K + -ATPazy. Na błonie podstawno-bocznej wytłaczanie Mg2 + do strony krwi następuje za pomocą nieznanego mechanizmu. Zidentyfikowana mutacja N255D skutkuje niefunkcjonalnym kanałem Kv1.1, a tym samym zmniejsza siłę napędową dla napływu Mg2 +, powodując w ten sposób wyniszczenie nerek Mg2 +. Podsumowując, nasze badanie ujawnia nowe bezpośrednie sprzężenie między wydzielaniem K + i aktywną reabsorpcją Mg2 +, co podkreśla nasze odkrycie mutacji N255D w genie KCNA1 w autosomalnej dominującej hipomagnezemii. Zakodowany kanał K + Kv1.1 kolokalizuje z kanałem dopływowym Mg2 + TRPM6 wzdłuż błony śluzowej DCT, głównego miejsca aktywnej reabsorpcji nerkowej Mg2 +. Kanały Kv1.1 niosące mutację N255D wykazują prądy w pobliżu tła, pogarszając ich zdolność do ustawiania potencjału błonowego, który sprzyja strumieniowi Mg2 + za pośrednictwem TRPM6. Odkrycia te otworzą nowe okno dla innych badań dotyczących wzajemnych zależności zaburzeń nerkowych K + i Mg2 +. Metody Przedmioty. Badanie zostało zaaprobowane przez Szpital Kliniczny, Uniwersytet Parana Federal (Curitiba, Paraná, Brazylia), a pisemna zgoda została uzyskana od badanych. Zidentyfikowaliśmy dużą rodzinę (46 członków rodziny, 21 chorych) z autosomalną dominującą hipomagnezemią (ryc. 1A). Fenotyp w probandzie (IV-3) od dzieciństwa obejmował nawracające skurcze mięśni, epizody tężcowe, drżenie i osłabienie mięśni, szczególnie w kończynach dystalnych. Nie było napadów, nawracających infekcji dróg moczowych, wielomoczu, polidypsji lub kamieni nerkowych. Po 4 latach u pacjenta stwierdzono znaczną hipomagnezemię (0,37 mmol / l, prawidłowe, 0,70-0,95 mmol / l). Surowica K + (3,9 mmol / l, normalny, 3,5 . 5,0 mmol / l), Ca2 + (2,35 mmol / l, normalny, 2,15 . 2,50 mmol / l), sodu, fosforanu, kwasu moczowego, wodorowęglanu, mocznika, kreatyniny, glukozy, bilirubina, aminotransferazy, fosforan alkaliczny i dehydrogenaza mleczanowa były normalne. Klirens kreatyniny w moczu, wydalanie Mg2 + z moczem (2,8 mmol / 24 h, normalnie 2,1 . 6,2 mmol / 24 h) i wydalanie Ca2 + były również prawidłowe. Pacjent otrzymał dzienną dawkę chlorku magnezu, która poprawiła osłabienie mięśni, ale utrzymywały się niewielkie skurcze mięśni, szczególnie po aktywności fizycznej. Jeden z jej młodszych braci (IV-1, ryc. 1A) zmarł w dzieciństwie po ciężkim ataku skurczów i tężyczek
[patrz też: podkład match perfection, fundacja stwardnienie rozsiane, przepisy w diecie dukana ]
[przypisy: leczenie kanałowe białystok, sennik sutek, dieta dukana przepisy faza 1 ]