Skip to content

Mutacja zmiany sensu w KCNA1 kodującym bramkowany kwasem potasowym genu kanału potasowego związana jest z ludzką autosomalną dominującą hipomagnezemią. czesc 4

3 tygodnie ago

745 words

Osoby dotknięte chorobą wykazywały niskie poziomy Mg2 + w surowicy, podczas gdy poziom K + i Ca2 + w surowicy oraz wydalanie Ca2 + w moczu nie były zmienione, co różni się od wcześniej opisanych postaci dziedzicznego hipomagnezemii. Na przykład członkowie rodzin posiadający mutację w claudinie 16 i claudinie 19 (rodzinna hipomagnezemia z hiperkalciurią i nefrokalcynozą, OMIM 248250 i 248190) są hiperkalciuryczni, podczas gdy mutacje w FXYD2 (izolowana dominująca hipomagnezemia [IDH], OMIM 154020) i TRPM6 (hipomagnezemia) z wtórną hipokalcemią: OMIM 602014) powodują odpowiednio hipokalciurię i hipokalcemię. Ponadto pacjenci z zespołem Gitelmana (OMIM 263800), wywołani mutacjami w NCC, cierpią na hipomagnezemię, hipokalciurię i hipokaliemię. Fenotyp w probandzie, począwszy od dzieciństwa, obejmuje nawracające skurcze mięśni, epizody tężcowe, drżenie i osłabienie mięśni, szczególnie w kończynach dystalnych. Stężenie elektrolitów w surowicy mierzono podczas ciężkich ataków skurczów i tężyczki u 2 chorych członków rodziny (proband V-3; V-2), przy poziomach Mg2 + w surowicy odpowiednio 0,37 i 0,25 mmol / l, podczas gdy stężenie Ca2 + i K + w surowicy było prawidłowe . W rezultacie wszyscy dotknięci członkowie rodziny otrzymywali dzienną dawkę chlorku magnezu. Co ważne, proband był hospitalizowany w trakcie tego badania z powodu nagłego epizodu mimiki twarzy, drżenia, silnych skurczów mięśni, bólu mięśni, skurczów, osłabienia mięśni i epizodów skurczu tężcowego, które uległy poprawie wkrótce po dożylnym leczeniu magnezem. Obserwacja ta dodatkowo potwierdziła, że obserwowane objawy są konsekwencją niskiego poziomu Mg2 + w surowicy. Stosując podejście do klonowania pozycyjnego, ujawniliśmy mutację heterozygotyczną w KCNA1, kodującą kanał potasowy Kv1.1 o napięciu bramkowym, dzięki któremu asparagina w pozycji aminokwasowej 255 została przekształcona w kwas asparaginowy (N255D). Co godne uwagi, genotyp Kv1.1 N255D powoduje hipomagnezemia, podczas gdy wykazano, że mutacje w KCNA1 powodują epizodyczną ataksję typu (EA1). Figura 1, D i E przedstawia uprzednio zidentyfikowane mutacje w bliskim sąsiedztwie mutacji N255D (17. 22). EA1 jest dominującym ludzkim zaburzeniem neurologicznym przypuszczalnie spowodowanym wadliwym Kv1.1 w móżdżku. Ponadto nieprawidłowa aktywność Kv1.1, pochodząca z dystalnych aksonów motorycznych, powoduje nadaktywność mięśni, co wskazuje na miokymię (23, 24). Oprócz klasycznego opisu tego zaburzenia, warianty fenotypowe obejmują EA1 z padaczką częściową (18, 19), EA1 bez miokymii (20) i izolowaną neuromiotią (19). Przeanalizowaliśmy także dotkniętych chorobą członków naszej brazylijskiej rodziny na epizodyczną ataksję. Na mózgowym obrazowaniu MRI probanda uzyskano dowody niewielkiej atrofii mózgu (dane niepokazane). Ponadto elektromyografy niektórych członków dotkniętych chorobą wykazywały wydzielanie miokymiczne, zgodnie z uprzednio obserwowanym mieszanym fenotypem (dane nie pokazane). Obecnie przedstawiamy hipomagnezję jako nową cechę fenotypową związaną z mutacją w KCNA1. W związku z tym interesujące byłoby przeprowadzenie w niedalekiej przyszłości fenotypowej charakterystyki na dużą skalę pacjentów ze zidentyfikowanymi mutacjami w genie KCNA1, w tym opisu neurologicznego, poziomów Mg2 + w surowicy i analizy funkcjonalnej odpowiednich mutacji Kv1.1. Wcześniej badania genetyczne w rodzinnej hipomagnezemii ujawniły kilka nowych białek z dominującą ekspresją w nerkach, podkreślając ich udział w homeostazie Mg2 +. Nasze dane immunohistochemiczne wyraźnie wykazały lokalizację Kv1.1 wzdłuż błony śluzowej komórek DCT eksprymujących TRPM6, zgodną z potencjalnym związkiem pomiędzy wydzielaniem K + 1, w którym pośredniczy Kv1.1, a dopływem Mg2 + przez TRPM6. Dlatego oceniliśmy rolę Kv1.1 w kontrolowaniu dopływu Mg2 + za pośrednictwem TRPM6. Analiza elektrofizjologiczna Kv1.1 typu dzikiego i Kv1.1 N255D ujawniła, że mutacja prowadzi do niefunkcjonalnego kanału Kv1.1. Kanały Kv1.1 składają się z 4 podjednostek rozmieszczonych symetrycznie wokół porów wodnych, tworząc tak zwaną strukturę tetrameryczną (25, 26). Wykazano, że podjednostki kanału Kv1.1 mogą być łączone z innymi podjednostkami kanału Kv, tworząc heterotetramery (27). Co ważne, hipomagnezemia w rodzinie brazylijskiej jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, a pacjenci z mutacją N255D są heterozygotyczni. Ekspresja obu alleli prawdopodobnie skutkuje tworzeniem heterotetramerycznych kanałów złożonych z podjednostek kanałów typu dzikiego i zmutowanych, prowadzących do dominującego negatywnego efektu przez podjednostkę Kv1.1 N255D, jak pokazano w tym badaniu. Mutacja zastępuje obojętny aminokwas (asparaginę) jednym z kwaśnym łańcuchem bocznym (kwasem asparaginowym), który może destabilizować strukturę drugiego lub trzeciego kanału i tym samym tworzyć kanały lub trafficking
[podobne: odżywki na mase mięśniową, warta ubezpieczenie turystyczne, fit med salon ]
[więcej w: karol człowiek który został papieżem cda, młody jęczmień green ways, niedobór witaminy d u dorosłych objawy ]