Skip to content

Mutacja zmiany sensu w KCNA1 kodującym bramkowany kwasem potasowym genu kanału potasowego związana jest z ludzką autosomalną dominującą hipomagnezemią.

2 tygodnie ago

511 words

Pierwotna hipomagnezemia jest heterogenną grupą zaburzeń charakteryzujących się wyniszczeniem nerek lub jelitowego magnezu (Mg2 +), powodującym tężyczkę, arytmie serca i napady padaczkowe. Nerka odgrywa istotną rolę w utrzymywaniu poziomu Mg2 + we krwi, z istotną funkcją kanału przejściowego kanału przejściowego dla receptora potasu Mg2 +, podrodziny M, element 6 (TRPM6) w kanaliku dystalnym (DCT). W DCT, reabsorpcja Mg2 + jest aktywnym procesem transportowym napędzanym głównie przez potencjał ujemny przez błonę luminalną. Tutaj badaliśmy rodzinę z izolowaną autosomalną dominującą hipomagnezemią i zastosowaliśmy podejście do klonowania pozycyjnego, aby zidentyfikować mutację N255D w KCNA1, genie kodującym bramkowany napięciem kanał potasowy (K +) Kv1.1. Stwierdzono, że Kv1.1 ulega ekspresji w nerce, gdzie kolokalizowano ją za pomocą TRPM6 wzdłuż błony śluzowej DCT. Po nadekspresji w ludzkiej linii komórkowej nerki, analiza patch clamp ujawniła, że mutacja KCNA1 N255D prowadzi do niefunkcjonalnego kanału, z dominującym negatywnym wpływem na funkcję kanału dzikiego Kv1.1. Dane te sugerują, że Kv1.1 jest nerkowym kanałem K +, który ustanawia korzystny potencjał błony śluzowej w komórkach DCT w celu kontrolowania re-sorpcji Mg2 + pośredniczonej przez TRPM6. Wstęp Występowanie hipomagnezemii (stężenie Mg2 + w surowicy poniżej 0,70 mmol / l) w populacji ogólnej oszacowano na około 2%, natomiast u pacjentów hospitalizowanych częściej występuje hipomagnezemia (12%) (1). Najnowsze badania pacjentów z intensywną terapią oszacowały nawet częstość sięgającą 60% (2). Stężenie Mg2 + we krwi zależy od nerkowego wydalania Mg2 + w odpowiedzi na zmieniony wychwyt przez jelita. Stąd też nerka jest niezbędna do utrzymania równowagi Mg2 + (3). Większość przefiltrowanego Mg2 + jest reabsorbowana wzdłuż bliższej kanaliki i grubej wstępującej kończyny pętli Henle a za pośrednictwem pasywnej drogi parakomórkowej (4). Jednak dokładne dostrojenie wydalania Mg2 + zachodzi w kanalikach dystalnych (DCT) w aktywnym transkomórkowym sposobie inicjacji przez pseudomodułowy kanał kationowy potencjału receptora przejściowego Mg2, podrodzinę M, element 6 (TRPM6) (5, 6). Ponieważ stężenia zarówno pozakomórkowe, jak i wewnątrzkomórkowe są oba w zakresie milimolarnym, postawiono hipotezę, że potencjał błony w błonie głównej działa jako główna siła napędowa dla wejścia Mg2 + przez TRPM6 (6, 7). Wcześniej badania genetyczne w rodzinach z dziedzicznymi syndromami wyniszczenia Mg2 + nerek ujawniły kilka nowych genów zaangażowanych w homeostazę Mg2 +, w tym białka o wąskim połączeniu claudin 16 i 19 (8, 9), totelzyny kotransporter chlorku sodu (NCC) (10), podjednostka a Na + / K + -ATPazy (FXYD2) (11), TRPM6 (12, 13) i ostatnio odkryty hormon magnezotropowy EGF (14). Pomimo tych odkryć nasza wiedza na temat obsługi nerkowej Mg2 + pozostaje daleka od zakończenia. W tym badaniu przebadaliśmy brazylijską rodzinę z izolowaną autosomalną dominującą hipomagnezemią i zidentyfikowaliśmy mutację missense w KCNA1, czego wynikiem jest niefunkcjonalność kodowanego bramkowanego napięciem kanału potasowego Kv1.1. Wyniki Heterozygotyczna mutacja KCNA1 A763G jest przyczyną hipomagnezemii. W tym miejscu zidentyfikowaliśmy dużą rodzinę brazylijską (46 członków rodziny, z czego 21 dotkniętych jest chorobą) z autosomalną dominującą hipomagnezemią (Figura 1A). Osoby dotknięte chorobą wykazywały niskie poziomy Mg2 + w surowicy (<0,40 mmol / l, normalny zakres, 0,70 0. 0,95 mmol / l), podczas gdy wydalanie Mg2 + z moczem było prawidłowe, co sugeruje upośledzoną reukcję zwrotną Mg2 + w kanalikach. Fenotyp probanda (IV-3, ryc. 1A) rozpoczynający się od niemowlęcia składa się z nawracających skurczów mięśni, epizodów tężcowych, drżenia i osłabienia mięśni, szczególnie w kończynach dystalnych. Analiza sprzężeń oparta na SNP zidentyfikowała lokus 14,3-cM na krótkim ramieniu chromosomu 12 (Figura 1B), który następnie został zawężony przez dokładne mapowanie markerami mikrosatelitarnymi do regionu 11,6-cM zawierającego 31 genów między markerami D12S1626 i D12S1623. (maksymalna punktacja w punktach wielopunktowych, 3,0) (ryc. 1B i dodatkowa rycina 1, materiał uzupełniający dostępny online w tym artykule, doi: 10.1172 / JCI36948DS1). Inne geny uprzednio związane z hipomagnezemią znajdują się poza tym krytycznym regionem i dlatego zostały wykluczone jako geny kandydujące w naszej rodzinie. Z zidentyfikowanego locus, zsekwencjonowaliśmy KCNA1 i zidentyfikowaliśmy mutację heterozygotyczną, A763G (Figura 1C), w dotkniętej chorobą jednostce III-1 (Figura 1A), która ulega kosegregacji z zaburzeniem i była nieobecna w 100 kontrolnych chromosomach (dane nie przedstawione). Zidentyfikowana mutacja w KCNA1, która koduje związany z Shaker-zależny od napięcia kanał K + Kv1.1, powoduje substytucję wysoce konserwowanej asparaginy w pozycji 255 dla kwasu asparaginowego (N255D) (Figura 1D) [podobne: warta ubezpieczenie turystyczne, pomidory suszone przepis, fundacja stwardnienie rozsiane ] [więcej w: fit med, chomik syryjski ile żyje, portius krosno godziny otwarcia ]