Skip to content

Reostat translacyjny dla RFLAT-1 reguluje ekspresję RANTES w limfocytach T

1 miesiąc ago

707 words

Aktywacja limfocytów T przez specyficzny antygen wyzwala 3- do 7-dniowy proces dojrzewania. Rozróżnienie terminalne rozpoczyna się późno po aktywacji limfocytów T i obejmuje ekspresję genów efektorowych, w tym chemokin RANTES i jej głównego regulatora transkrypcyjnego, czynnik RANTES późnych aktywowanych limfocytów T-1 (RFLAT-1). W tym artykule wykazaliśmy, że ekspresja RFLAT-1 jest translacyjnie regulowana poprzez jej 5 a -UTR i specyficzny dla typu komórki. Nadekspresja czynnika inicjacji translacji eIF4E zwiększa białko RFLAT-1, podczas gdy hamowanie Mnk1, które fosforyluje eIF4E, zmniejsza wytwarzanie RFLAT-1, co wskazuje regulację translacji zależną od nasadki. Te zdarzenia są regulowane przez kinazy ERK-1/2 i p38 MAP i umożliwiają komórkom T szybką regulację ekspresji RANTES w odpowiedzi na zmiany w środowisku komórkowym, takie jak stres i / lub czynniki wzrostu. Odkrycia te zapewniają mechanizm molekularny dla efektu reostowego zwiększania lub zmniejszania ekspresji RANTES w miejscach zapalenia. Komórki T pamięci, już przygotowane do wytwarzania RANTES, są precyzyjnie regulowane przez kontrolę translacyjną głównego czynnika transkrypcyjnego regulującego ekspresję RANTES. Jest to pierwszy przykład takiego mechanizmu regulującego chemokinę, ale wydaje się prawdopodobne, że okaże się to ogólnym sposobem, aby komórki szybko reagowały na stres, cytokiny i inne czynniki prozapalne w ich lokalnym środowisku. Wprowadzenie RANTES jest członkiem dużej rodziny cytokin prozapalnych zwanych chemokinami (1). RANTES jest silnym chemoatraktantem dla limfocytów T, monocytów (2), granulocytów kwasochłonnych (3, 4), bazofilów (5) i komórek naturalnych zabójców (6). RANTES aktywuje i indukuje proliferację limfocytów T, pośredniczy w degranulacji bazofilów i indukuje pękanie oddechowe u eozynofili (7. 9). RANTES wiąże się również z opornością na HIV (10). Receptor chemokiny CC-CKR5, który wiąże RANTES i blisko spokrewnione chemokiny, białko zapalne makrofagów 1. (MIP-1 (3) i MIP-1 (3, działa jako koreceptor dla wejścia HIV do komórek docelowych (11. 14). Opierając się na jego roli w stanach zapalnych i patogenezie HIV, RANTES i jego receptory są ważnymi celami terapeutycznymi dla chorób immunologicznych i AIDS (15). RANTES jest wyrażany przez różne komórki i tkanki w różnych warunkach (16. 18). W fibroblastach, komórkach nabłonka i monocytach / makrofagach ekspresja RANTES wzrasta w ciągu kilku godzin stymulacji, pod kontrolą rodziny czynników transkrypcyjnych Rel (19). W przypadku limfocytów T mRNA RANTES jest indukowany późno (3-5 dni) po aktywacji antygenem lub mitogenem (1). Kinetyka ta jest podobna do genów zaangażowanych w różnicowanie końca komórki T, w tym w przypadku perforyny, granulozyny i granzymów A i B. Donoszono, że ekspresja RANTES w limfocytach T jest w dużej mierze kontrolowana przez czynnik transkrypcyjny RANTES późno aktywowanych limfocytów T- (RFLAT-1) (20). RFLAT-1 należy do rosnącej rodziny czynników transkrypcyjnych podobnych do Krüppel i jest również znany jako czynnik podobny do Krüppela 13 (KLF13) (21). Dzieli on najbardziej homologię z podstawowym białkiem wiążącym się z transkrypcją (BTEB1 / KLF9) i BTEB4. RFLAT-1 wiąże się z miejscem A ludzkiego promotora RANTES i silnie aktywuje jego transkrypcję w limfocytach T (20). Mimo, że poziomy komunikatu RFLAT-1 w stanie stacjonarnym pozostają stałe w czasie aktywacji komórek T, białko RFLAT-1 pojawia się dopiero po 3 dniu aktywacji, w połączeniu z ekspresją genu RANTES. Te odkrycia sugerują, że ekspresja RFLAT-1 jest regulowana przez mechanizm potranskrypcji. Skuteczność translacyjną można modulować przez nieprzetłumaczone regiony 5 (3 i 3 (UTR) komunikatu (22, 23). Rozbudowana struktura drugorzędowa w obrębie 5 -UTR może skutecznie hamować translację (24). 5 -UTR RFLAT-1 jest bardzo bogaty w GC i dlatego przewiduje się, że ma wysoką strukturę. Dostępne są również trzy otwarte ramki odczytu (uORF), charakterystyczna cecha genów regulowanych translacyjnie (25). Przykłady. Represjonowane w tłumaczeniu. geny obejmują czynniki wzrostu i cytokiny, kinazy białkowe zaangażowane w sygnalizację komórkową, regulatory cyklu komórkowego i czynniki transkrypcyjne (26). Co ciekawe, BTEB-1, najbliższy krewny RFLAT-1, podlega regulacji translacyjnej (27). Długi 5C -UTR bogaty w GC, zawierający liczne AUG w górę strumienia (uAUG), jest zaangażowany w regulację ekspresji BTEB-1. Tutaj stwierdzamy, że ekspresja RFLAT-1 jest translacyjnie regulowana poprzez jej 5 -UTR. Działanie RFUT-1 5 (3 -UTR na translację jest specyficzne dla limfocytów T. Ekspresja RFLAT-1 jest regulowana przez mechanizm zależny od czapeczki, obejmujący kinazy eIF4E, Mnk1 i MAP i pozwala komórkom T na szybką regulację ekspresji RANTES w odpowiedzi na zmiany środowiskowe. Metody Plazmidy i mutageneza
[hasła pokrewne: obliczanie zdolności kredytowej, dieta dukana przepisy faza 1, młody jęczmień green ways ]
[patrz też: pocałunek w policzek sennik, fitomed krem nawilżający tradycyjny, green ways jęczmień ]