Skip to content

Zmniejszona miażdżyca w CX3CR1 / myszy ujawniają rolę fraktalkiny w aterogenezie ad 7

2 miesiące ago

955 words

W nokautach CX3CR1, Jung i in. (30) stwierdzili normalne reakcje na zapalenie otrzewnej, normalną migrację i funkcję komórek dendrytycznych, normalną odpowiedź na uszkodzenie nerwu twarzowego i brak dowodów na nienormalne interakcje między mikroglejem a neuronami. Haskell i in. (12) stwierdził, że CX3CR1. /. myszy były nie do odróżnienia od myszy typu dzikiego w modelach kłębuszkowego zapalenia nerek, doświadczalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i zapalenia otrzewnej wywołanego przez tioglikolan. Jednak w tym badaniu CX3CR1. /. myszy miały znaczne upośledzenie w odrzucaniu serc przeszczepionych heterotopowo, najprawdopodobniej z powodu zmniejszonej rekrutacji komórek NK (12). Obecne badania dostarczają dowodów na to, że FK rekrutuje monocyty / makrofagi do wczesnych zmian miażdżycowych i jest najsolidniejszym fenotypem opisanym do tej pory dla liganda lub receptora nokaut tej chemokiny. Ekspresja FK była widoczna w bogatych w makrofagi obszarach zmian, zgodnie z analizą ludzkich zmian miażdżycowych według Greaves i wsp. (7). Jednak same makrofagi barwiły słabo FK, a ilościowa analiza PCR wykazała, że zawierały one znacznie mniej mRNA FK niż komórki śródbłonka lub SMC. Ponadto w apoE. /. myszy, ilościowa analiza PCR korzeni aorty, obszar, który jest bardzo bogaty w makrofagi, również ujawnił bardzo niskie poziomy mRNA FK. Podsumowując, dane te wskazują, że makrofagi są mało prawdopodobne, aby były głównym źródłem FK w zmianach miażdżycowych. Korzystając z badań in vitro, Ludwig i in. (31) donoszą, że ludzkie SMC wyrażają FK po traktowaniu IFN-y. Potwierdziliśmy ten wynik i pokazaliśmy, że połączenie IFN-y i TNF-a, dwie cytokiny, które są znane z obecności w blaszkach miażdżycowych, dramatycznie podwyższają ekspresję FK w mysich SMC, ale nie w makrofagach. Zauważyliśmy, że barwienie FK nie było jednolite i że SMC umiejscowione bezpośrednio pod uszkodzonymi makrofagami wyrażały wysokie poziomy FK. Co więcej, makrofagi CD11b + często znajdowano w ścisłym związku z SMC, które wyrażały najwyższe poziomy FK. Wcześniejsze badania wykazały, że nowo rekrutowane monocyty / makrofagi CD11b występują raczej w obszarach barku niż w centrum zmian miażdżycowych, i że CD11b jest obniżone, gdy monocyty różnicują się w makrofagi (32). Podsumowując, dane te są zgodne z modelem, w którym rozpuszczalna FK uwalniana z powierzchni aktywowanych SMC i / lub komórek śródbłonka przez proteolityczne działanie enzymu przekształcającego czynnik martwicy nowotworowej (33) odgrywa bezpośrednią rolę w rekrutowanie monocytów / makrofagów w rozwijające się zmiany. Wcześniejsze badania przeprowadzone przez naszą grupę (20, 23) i inne (22, 24, 26) dostarczyły dowodów na to, że MCP-1 i IL-8 odgrywają ważną rolę funkcjonalną w aterogenezie, i uzasadnione jest pytanie, jaką funkcję może pełnić FK nie jest już wykonywany przez te dwie chemokiny. Poszczególne delecje MCP-1 (22, 23), CCR2 (20, 24), receptor IL-8 (26) lub CX3CR1 powodują co najmniej 50% zmniejszenie obszaru zmian miażdżycowych, co sugeruje, że każde z tych chemokiny nie mogą działać całkowicie niezależnie. Nie każdy może zapewnić całkowicie nadmiarowe funkcje. Dlatego preferujemy model, w którym FK, MCP-1 i IL-8 działają wspólnie w celu rekrutacji krążących monocytów do przestrzeni podśródbłonkowej. W tym modelu można wyobrazić sobie FK i MCP-1 działające sekwencyjnie tak, że pełnej długości FK, wraz z VCAM-1 i ICAM-1, służy do wychwytywania płynących monocytów, które następnie migrują wzdłuż gradientu MCP-1 do przestrzeni podśródbłonkowej. . Rozpuszczalny FK może również służyć jako chemoatraktant, a dane tu przedstawione dostarczają dowodów, że nowo rekrutowane monocyty są rzeczywiście preferencyjnie znajdywane w obszarach bogatych w FK. Dalsze dowody na to, że chemokiny mogą pełnić funkcje chemoatrakcyjne i adhezyjne w aterogenezie, pochodzą z pracy Huo i wsp., Którzy wykazali, że IL-8 wychwytuje płynące monocyty w tętnicy szyjnej mysiej (27). Wyjaśnienie względnego udziału pełnej długości i rozpuszczalnego FK w aterogenezie prawdopodobnie będzie wymagało stworzenia myszy, w których FK jest zmutowany do postaci nierozdrobnionej. U ludzi, polimorfizm w CX3CR1 został zidentyfikowany przy aminokwasie 249 (V249I), co powoduje zmniejszone wiązanie FK (34). Dwa ostatnie doniesienia pokazują, że ten powszechny wariant chroni przed chorobą wieńcową i dysfunkcją komórek śródbłonka (34, 35). W połączeniu z wynikami przedstawionymi w niniejszym dokumencie dane te sugerują, że wychwytywanie i rekrutacja monocytów / makrofagów zależnych od FK są ważnymi mechanizmami funkcjonalnymi w patogenezie ludzkiej miażdżycy tętnic i zapewniają wsparcie dla identyfikacji CX3CR1 jako potencjalnie ważnego celu dla terapii sercowo-naczyniowych. Podsumowując, stwierdziliśmy wyraźną ekspresję FK w SMC zlokalizowanych w bogatych w makrofagi obszarach blaszek miażdżycowych w apoE. /. myszy na wysokotłuszczowej diecie zachodniej Delecja CX3CR1, receptora dla FK, zapewniła znaczącą ochronę zarówno przed rekrutacją makrofagów do ściany naczynia, jak i późniejszym rozwojem zmian miażdżycowych. Dane te stanowią mechaniczną podstawę dla ostatnich obserwacji, że pacjenci z powszechnym polimorfizmem w CX3CR1 mają zmniejszoną częstość występowania choroby wieńcowej i sugerują, że leki, które przerywają wiązanie FK z CX3CR1 mogą być korzystne w leczeniu choroby sercowo-naczyniowej. PodziękowaniaTa praca została częściowo sfinansowana ze środków NIH HL-63894 i HL-52773 dla IF Charo. Dziękujemy Sarah Slaymaker za fachową pomoc w eksperymentach PCR w czasie rzeczywistym. Dziękujemy również Johnowi Carrollowi, Jackowi Hullowi i Chrisowi Goodfellowowi za przygotowanie postaci, Gary Howardowi za pomoc redaktorską i Naima Contos za przygotowanie rękopisu. Footnotes Obecny adres Christophera A. Haskella to: Berlex Biosciences, Richmond, Kalifornia, USA. Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: fraktalkina (FK); gładka komórka mięśniowa (SMC); wzmacnianie sygnału tyramidowego (TSA); (3-glukuronidaza (a-GUS); szybka chromatografia cieczowa (FPLC).
[przypisy: obliczanie zdolności kredytowej, kotlety mielone bez jajka, pomidory suszone przepis ]
[więcej w: dieta dukana przepisy faza 1, atopowe zapalenie skory zdjecia, podkład match perfection ]